·如果說(shuō)正常細(xì)胞的表面像一個(gè)修剪整齊的花園，那么癌細(xì)胞的表面則像一個(gè)唾液酸過(guò)度生長(zhǎng)的“熱帶叢林”。這片“叢林”正是癌細(xì)胞的偽裝。新型藥物分子能夠保證“除草機(jī)”僅對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行修剪，而不會(huì)傷到正常細(xì)胞。
·雙功能唾液酸酶融合蛋白療法計(jì)劃在明年啟動(dòng)首個(gè)人體臨床試驗(yàn)。
近年來(lái)，免疫療法的突破為許多癌癥患者帶來(lái)了希望?？茖W(xué)家將人體免疫細(xì)胞進(jìn)行改造，讓其能夠識(shí)別“偽裝”成正常細(xì)胞的癌細(xì)胞，從而激活免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥。
科學(xué)家們正在探索更多癌細(xì)胞逃脫免疫細(xì)胞“追殺”的機(jī)制。8月25日，在復(fù)旦大學(xué)舉行的第十二期“浦江科學(xué)大師講壇”上，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主卡羅琳·貝爾托齊（Carolyn Ruth Bertozzi）教授在題為“甜蜜的復(fù)仇：癌癥免疫治療中的‘去糖’行動(dòng)”的演講中，介紹了藏在癌細(xì)胞“糖衣”中的偽裝機(jī)制和藥物策略。
諾獎(jiǎng)得主貝爾托齊：癌細(xì)胞“糖衣”的偽裝機(jī)制和藥物策略-肽度TIMEDOO
卡羅琳·貝爾托齊在“浦江科學(xué)大師講壇”上介紹藏在癌細(xì)胞“糖衣”中的偽裝機(jī)制和藥物策略。圖片由主辦方提供
貝爾托齊現(xiàn)任斯坦福大學(xué)教授。作為生物正交化學(xué)領(lǐng)域的開(kāi)創(chuàng)者，她因該領(lǐng)域的貢獻(xiàn)獲得2022年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。在演講交流環(huán)節(jié)，她與現(xiàn)場(chǎng)聽(tīng)眾交流了作為科學(xué)家的成長(zhǎng)過(guò)程以及對(duì)科研工作的看法。
細(xì)胞的“糖衣身份證”
“我們所有的細(xì)胞表面都覆蓋著復(fù)雜的碳水化合物，也就是糖?！必悹柾旋R回憶起自己在1986年作為一名本科生時(shí)，曾好奇地問(wèn)教授這層“糖衣”的作用，當(dāng)時(shí)得到的答案是“可能像M&M巧克力豆外殼一樣起保護(hù)作用”。
后來(lái)科學(xué)家們才發(fā)現(xiàn)，這層糖衣更像是細(xì)胞的“身份證”，編碼著關(guān)鍵的生物信息。免疫細(xì)胞可以通過(guò)“品嘗”這層糖衣來(lái)判斷細(xì)胞的“好壞”，從而決定是否攻擊。
一個(gè)最經(jīng)典的例子就是人類(lèi)的血型。“決定你是A型、B型還是O型血的，正是你紅細(xì)胞表面糖鏈末端的細(xì)微結(jié)構(gòu)差異?！必悹柾旋R解釋道。免疫系統(tǒng)能精準(zhǔn)識(shí)別這些差異，錯(cuò)誤的輸血會(huì)引發(fā)致命的免疫攻擊，這證明了免疫系統(tǒng)對(duì)細(xì)胞“糖衣”的高度敏感。
大約在50年前，科學(xué)家就觀察到癌細(xì)胞的“糖衣”與正常細(xì)胞不同。貝爾托齊的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，許多癌細(xì)胞表面會(huì)異常地大量生長(zhǎng)一種名為“唾液酸”（sialic acid）的糖分子。如果說(shuō)正常細(xì)胞的表面像一個(gè)修剪整齊的花園，那么癌細(xì)胞的表面則像一個(gè)唾液酸過(guò)度生長(zhǎng)的“熱帶叢林”。
這片“叢林”正是癌細(xì)胞的偽裝。它會(huì)與免疫細(xì)胞表面的抑制性受體Siglec結(jié)合，相當(dāng)于向免疫細(xì)胞傳遞了一個(gè)“我是自己人，別攻擊我”的錯(cuò)誤信號(hào)，從而讓免疫細(xì)胞“陷入沉睡”，放任癌細(xì)胞生長(zhǎng)和擴(kuò)散。這或許解釋了為什么即使使用了其它喚醒T細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，許多患者的免疫系統(tǒng)依然對(duì)腫瘤視而不見(jiàn)。
分子“除草機(jī)”
既然找到了問(wèn)題所在，貝爾托齊團(tuán)隊(duì)的思路變得清晰：如果能把癌細(xì)胞表面的“唾液酸叢林”清理干凈，免疫系統(tǒng)不就能重新發(fā)現(xiàn)“敵人”了嗎？
為此，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種新型藥物分子，貝爾托齊將其形象地稱為“分子除草機(jī)”。這種藥物是一個(gè)巧妙的嵌合體：它由一個(gè)能特異性識(shí)別癌細(xì)胞的“導(dǎo)航系統(tǒng)”（單克隆抗體），和一個(gè)能切除唾液酸的“切割刀片”（唾液酸酶）構(gòu)成。這種構(gòu)造能夠保證“除草機(jī)”僅對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行修剪，而不會(huì)傷到正常細(xì)胞。
如何將“導(dǎo)航系統(tǒng)”和“切割刀片”精確地連接在一起？這正是貝爾托齊獲得諾貝爾獎(jiǎng)的技術(shù)——生物正交化學(xué)（Bioorthogonal Chemistry）大顯身手的地方。通過(guò)“點(diǎn)擊化學(xué)”反應(yīng)，研究人員可以在不干擾細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜生命過(guò)程的情況下，像訂書(shū)機(jī)一樣“咔嗒”一聲，將抗體和酶穩(wěn)定地連接起來(lái)。
“這個(gè)療法已在癌癥動(dòng)物模型以及相關(guān)的自身免疫疾病項(xiàng)目中驗(yàn)證，我們還在大型動(dòng)物（比如猴子）中測(cè)試了這些候選藥物的安全性?，F(xiàn)在，我們已經(jīng)準(zhǔn)備好進(jìn)行首次人體臨床試驗(yàn)，這是最終的考驗(yàn)?！必悹柾旋R透露，她的團(tuán)隊(duì)成立了Palleon制藥公司，并與上海的復(fù)宏漢霖（Henlius）達(dá)成合作，共同開(kāi)發(fā)雙功能唾液酸酶融合蛋白療法，計(jì)劃明年啟動(dòng)首個(gè)人體臨床試驗(yàn)。
責(zé)任、開(kāi)放與多元
貝爾托齊在演講中提到，她原先的目標(biāo)是進(jìn)入醫(yī)學(xué)院，但在醫(yī)學(xué)預(yù)科的化學(xué)課堂上找到了自己的興趣，開(kāi)始了一生的求索。貝爾托齊不僅在科學(xué)領(lǐng)域中獲得了杰出成就，也通過(guò)導(dǎo)師、技術(shù)顧問(wèn)、企業(yè)創(chuàng)始人、雜志創(chuàng)辦者等身份推動(dòng)科學(xué)共同體的發(fā)展。
包括Palleon公司在內(nèi)，貝爾托齊已經(jīng)共同創(chuàng)立了多家企業(yè)，幫助她的實(shí)驗(yàn)室中產(chǎn)生的成果走向臨床?！皩?shí)在是太忙了，很花時(shí)間。”當(dāng)被問(wèn)及如何平衡科研與創(chuàng)業(yè)時(shí)，她向澎湃科技坦言。貝爾托齊說(shuō)，這些公司的創(chuàng)立基本都是她學(xué)生的主意，“當(dāng)一個(gè)學(xué)生對(duì)自己的博士課題充滿信心，并希望將它變成一家公司時(shí)，我必須幫助他們。”
在貝爾托齊看來(lái)，導(dǎo)師與學(xué)生之間不僅是責(zé)任與服從，也有開(kāi)放和個(gè)性，這種合作關(guān)系能幫助人們?cè)跊](méi)有標(biāo)準(zhǔn)答案的科學(xué)前沿探索中有所收獲。
她分享了與她共同榮獲 2022 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的丹麥化學(xué)家摩頓?梅爾達(dá)爾（Morten Meldal）的科研故事。某次實(shí)驗(yàn)中，梅爾達(dá)爾指導(dǎo)的研究生得到的產(chǎn)物與預(yù)期不符，看似是一次操作失誤。研究生們?cè)敿?xì)記錄了反應(yīng)的主產(chǎn)物與副產(chǎn)物，導(dǎo)師梅爾達(dá)爾聽(tīng)取匯報(bào)后，建議他們重復(fù)實(shí)驗(yàn)。最終，研究生發(fā)現(xiàn)了一種全新的反應(yīng)模式。
貝爾托齊認(rèn)為，研究生實(shí)事求是的嚴(yán)謹(jǐn)態(tài)度是找到新發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵；而梅爾達(dá)爾開(kāi)放包容的態(tài)度，為他們自由開(kāi)展研究提供了空間。
貝爾托齊的實(shí)驗(yàn)室里有化學(xué)家、生物學(xué)家、物理學(xué)家，甚至還有擁有創(chuàng)意寫(xiě)作碩士學(xué)位的學(xué)生。“我并不希望我所有的博士生都來(lái)自哈佛，”貝爾托齊強(qiáng)調(diào)，“一個(gè)多元化的團(tuán)隊(duì)能帶來(lái)更多想法?！彼e例道，一位來(lái)自非洲布隆迪的學(xué)生讓她深刻理解了結(jié)核病診斷在當(dāng)?shù)孛媾R的社會(huì)污名問(wèn)題，從而調(diào)整了診斷技術(shù)研發(fā)的方向。“這種視角，是我在加州無(wú)法獲得的?！?/span>
開(kāi)放與多元的理念也延伸到了貝爾托齊在學(xué)術(shù)出版領(lǐng)域的工作。作為《ACS Central Science》期刊的主編，她推動(dòng)該刊成為美國(guó)化學(xué)會(huì)第一本完全開(kāi)放獲取的期刊——讀者免費(fèi)閱讀，作者也免費(fèi)發(fā)表?！斑@意味著全世界任何人，無(wú)論是在資源有限的大學(xué)，甚至是一名高中生，都可以無(wú)障礙地獲取最前沿的科學(xué)知識(shí)?！?/span>
幸運(yùn)的時(shí)代
當(dāng)被問(wèn)及個(gè)人認(rèn)同與科研事業(yè)的關(guān)系時(shí)，貝爾托齊坦言自己是幸運(yùn)的，因?yàn)樵谒_(kāi)啟職業(yè)生涯的1980年代，美國(guó)社會(huì)正變得愈加開(kāi)放和包容，使得她的個(gè)人身份沒(méi)有成為追求科學(xué)事業(yè)的阻礙。
“如果我早出生十年，這些機(jī)會(huì)可能就不會(huì)屬于我?！必悹柾旋R說(shuō)。
這份“幸運(yùn)”也離不開(kāi)家庭的庇護(hù)。她回憶起自己的童年，當(dāng)時(shí)“科學(xué)不適合女孩”的觀念在美國(guó)社會(huì)依然普遍存在。但她的父親——一位麻省理工學(xué)院的物理學(xué)教授——堅(jiān)決地否定了這種偏見(jiàn)。他為三個(gè)女兒創(chuàng)造了一個(gè)充滿鼓勵(lì)和支持的環(huán)境，讓她們可以自由地追求自己的興趣，從未因性別而受到任何限制。
“隨著時(shí)代的發(fā)展，現(xiàn)在應(yīng)該會(huì)有更多的父親像我的父親那樣想。如果把女性排除在科學(xué)之外，那等于排除了50%人口——這些人的頭腦中本應(yīng)該有多少好點(diǎn)子！”貝爾托齊告訴記者。
時(shí)代不僅有限制，也有潮流，可能會(huì)影響個(gè)人的選擇。一位復(fù)旦大學(xué)的老師無(wú)不擔(dān)心地指出，隨著國(guó)內(nèi)科研水平的提高，競(jìng)爭(zhēng)變得越來(lái)越激烈，很多學(xué)生對(duì)于進(jìn)入科學(xué)領(lǐng)域充滿猶豫。對(duì)此，貝爾托齊認(rèn)為，要有勇氣去直接面對(duì)內(nèi)心和真實(shí)的世界。
“比如現(xiàn)在計(jì)算機(jī)專業(yè)很火，MIT（麻省理工學(xué)院）可能有50%的學(xué)生都在搞AI?！彼f(shuō)，“但是大家其實(shí)知道，這些技術(shù)僅僅是工具。它或許能告訴你蛋白質(zhì)如何折疊，甚至在未來(lái)直接告訴你使用哪些蛋白質(zhì)可以成藥，但前提是你得把它真正做出來(lái)，然后放到實(shí)驗(yàn)室里去研究。”
雖然個(gè)人興趣是最好的老師，貝爾托齊也提到，只有打好基本功，才能一窺某個(gè)領(lǐng)域真正的風(fēng)景。
“我曾經(jīng)對(duì)化學(xué)一點(diǎn)也不感興趣。高中化學(xué)課結(jié)束時(shí)，我心里長(zhǎng)舒一口氣，想著終于結(jié)束了！后來(lái)讀醫(yī)學(xué)預(yù)科時(shí)，也是因?yàn)楸匦薏胚x了化學(xué)課?！泵鎸?duì)一名中學(xué)生對(duì)化學(xué)應(yīng)試教育的抱怨，貝爾托齊笑道。在哈佛讀本科期間，她甚至還在一支名為“厭學(xué)”（Bored of Education）的校園重金屬樂(lè)隊(duì)擔(dān)任鍵盤(pán)手。
貝爾托齊說(shuō)，她后來(lái)才意識(shí)到，正是這些枯燥的練習(xí)，“如同俯臥撐和仰臥起坐一樣”，讓未來(lái)的化學(xué)家像運(yùn)動(dòng)員那樣“長(zhǎng)”出能夠支撐創(chuàng)造性工作的“肌肉”，才能在科研的賽場(chǎng)中酣暢淋漓地競(jìng)技，體驗(yàn)這一活動(dòng)的美感與意義。
來(lái)源：澎湃新聞