中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員許永團(tuán)隊(duì)在急性髓系白血病治療領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展。該團(tuán)隊(duì)聚焦溴結(jié)構(gòu)域家族蛋白抑制劑選擇性難題，成功開發(fā)出新型溴結(jié)構(gòu)域蛋白9（BRD9）選擇性抑制劑Y22073，為急性髓系白血病精準(zhǔn)治療提供了全新解決方案。相關(guān)成果近日發(fā)表于《藥學(xué)學(xué)報(bào)（英文）》（Acta Pharmaceutica Sinica B）。

BRD9抑制劑Y22073可作為候選化合物用于急性髓系白血病治療。研究團(tuán)隊(duì)供圖

許永團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于創(chuàng)新藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、作用機(jī)制解析及創(chuàng)新藥物研究，特別是在腫瘤表觀遺傳治療領(lǐng)域獲得了系統(tǒng)性的研究成果。BRD9是哺乳動(dòng)物SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物家族中ncBAF的核心組分，該組分是目前癌癥中頻發(fā)突變的表觀遺傳調(diào)控復(fù)合物。BRD9通過特異性識(shí)別組蛋白上的乙?；嚢彼?，招募轉(zhuǎn)錄復(fù)合物并介導(dǎo)下游轉(zhuǎn)錄調(diào)控與靶基因的表達(dá)。BRD9在急性髓系白血病等多種癌癥中發(fā)揮關(guān)鍵表觀遺傳調(diào)控功能，已成為抗腫瘤藥物研發(fā)的新興靶點(diǎn)。然而現(xiàn)有BRD9抑制劑在急性髓系白血病治療中始終未展現(xiàn)顯著的體內(nèi)外療效，這嚴(yán)重制約其臨床轉(zhuǎn)化潛力。

針對(duì)溴結(jié)構(gòu)域家族蛋白結(jié)構(gòu)高度相似導(dǎo)致的抑制劑選擇性難題，許永團(tuán)隊(duì)在國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助下，通過優(yōu)勢(shì)骨架化合物庫篩選、晶體結(jié)構(gòu)解析以及基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)，開發(fā)出可用于急性髓系白血病治療的新型BRD9選擇性溴結(jié)構(gòu)域抑制劑Y22073。團(tuán)隊(duì)從基于結(jié)構(gòu)活性關(guān)系的優(yōu)化策略中發(fā)現(xiàn)了咪唑類化合物具有卓越的體外抗增殖活性。合作團(tuán)隊(duì)通過X射線晶體結(jié)構(gòu)解析精準(zhǔn)捕捉到BRD9的ZA通道存在一個(gè)獨(dú)特的“可調(diào)控開關(guān)”——Phe163翻轉(zhuǎn)開關(guān)。

抑制劑中關(guān)鍵的咪唑藥效基團(tuán)能夠誘導(dǎo)BRD9蛋白的Phe163殘基翻轉(zhuǎn)并與其形成穩(wěn)定的π-π相互作用。然而，其他溴結(jié)構(gòu)域（如BRD7、BRD4、CECR2）中對(duì)應(yīng)位置的殘基無法與咪唑基形成有效相互作用，直接證明了該機(jī)制的特異性。這一分子層面的突破性發(fā)現(xiàn)不僅顯著提升了化合物的體外活性，也使得Y22073成為首個(gè)在急性髓系白血病模型中展現(xiàn)明確疾病表型干預(yù)能力的BRD9抑制劑。此外，許永團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地采用該修飾策略對(duì)現(xiàn)有BRD9抑制劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，結(jié)果表明，經(jīng)此策略修飾后的化合物在體外的活性顯著提升，進(jìn)一步證實(shí)咪唑基團(tuán)可通過調(diào)控獨(dú)特的Phe163開關(guān)，在提高活性方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。

Y22073表現(xiàn)出良好的溴結(jié)構(gòu)域選擇性、代謝穩(wěn)定性、溶解性并兼具理想的藥代動(dòng)力學(xué)特性，在MV4-11異種移植小鼠模型中表現(xiàn)出顯著的口服抗腫瘤效果，且無明顯毒性。綜合其優(yōu)異的體外活性、體內(nèi)療效及成藥性特征，Y22073作為具有First-in-Class潛力的BRD9溴結(jié)構(gòu)域選擇性抑制劑，為急性髓系白血病的靶向治療提供了極具臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值的新型候選藥物。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.08.006

來源：《藥學(xué)學(xué)報(bào)》