近日，艾默里大學ALS中心及Goizueta腦健康研究所神經(jīng)退行性疾病中心的研究團隊，對一款曾被寄予厚望的實驗性藥物在漸凍癥（ALS）患者中失敗的原因進行了深入分析。相關研究成果已發(fā)表于國際頂級學術期刊《Cell》。

這款藥物名為BIIB078，屬于反義寡核苷酸（ASO）療法，通過一小段合成遺傳物質阻斷C9orf72基因突變相關的有毒RNA和蛋白的產(chǎn)生。C9orf72基因突變是ALS最常見的遺傳原因。然而，這款藥物在臨床試驗中未能帶來患者臨床癥狀的改善，導致試驗在2021年被提前終止。

艾默里大學人類遺傳學助理教授、研究負責人Zachary McEachin博士表示：“腦脊液（CSF）中的疾病特異性生物標志物顯示，藥物確實命中了靶點，但我們無法確認它是否真正滲透到中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織并改變疾病本身?！彼赋觯皩⑺幬锼腿胫袠猩窠?jīng)系統(tǒng)只是治療挑戰(zhàn)的一部分，我們迫切需要更可靠的方法來評估治療是否真正改變了ALS的進程。”

在此次研究中，科學家分析了接受BIIB078治療的8名C9orf72突變ALS患者的腦脊液樣本，以及術后捐獻的腦脊髓組織，同時對比了31名未接受該藥物治療的ALS患者樣本。研究發(fā)現(xiàn)，藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布廣泛，并減少了部分與ALS相關的有毒蛋白，但未能改善或逆轉ALS的核心病理過程，如異常腦蛋白的積累。

艾默里大學ALS中心主任、神經(jīng)內(nèi)科教授Jonathan Glass表示：“這項工作是理解ASO療法在神經(jīng)疾病中生物學效應的重要一步?，F(xiàn)已有多款ASO療法投入臨床或正在試驗中，我們的新數(shù)據(jù)將為未來ASO療法的開發(fā)提供重要參考。”

研究團隊還發(fā)現(xiàn)，不同患者對ASO治療的生物學反應存在差異，這凸顯了精準醫(yī)療和個體化治療的重要性。生化學教授、聯(lián)合通訊作者Nicholas Seyfried博士補充道：“本研究通過整合蛋白組學方法，嚴格評估了ASO治療后組織和腦脊液的分子變化，為未來臨床試驗提供了新的生物標志物和設計參考。”

ALS，也稱為盧·格里克病（Lou Gehrig’s disease），是一種逐漸破壞控制肌肉運動的神經(jīng)細胞的進行性疾病，大多數(shù)患者在確診后僅能存活兩至五年。目前有效治療手段仍然有限。本研究針對的是約占所有ALS病例10%的遺傳性C9orf72突變ALS患者。

此次研究強調，迫切需要能夠實時顯示實驗性療法是否真正影響疾病進程的新型生物標志物，以推動ALS治療研究邁向更精準、更有效的方向。

參考文獻：?Zachary T. McEachin et al, Molecular impact of antisense oligonucleotide therapy in C9orf72-associated ALS,?Cell?(2025).?DOI: 10.1016/j.cell.2025.07.045

編輯：周敏

排版：李麗