顯微鏡下的細胞

體細胞治療的管理就像硬幣擁有兩面：過嚴，不利于技術探索；過松，容易導致市場混亂。那么《辦法》的發(fā)布，到底能拋出硬幣的正面還是反面？企業(yè)和醫(yī)療機構又該分別承擔何種角色？

三年前，細胞免疫治療因“魏則西事件”被緊急叫停。三年后，一紙有意“解禁”的新規(guī)又引起業(yè)界震動。

日前，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法（試行）（征求意見稿）》（下稱《辦法》）?！掇k法》明確了醫(yī)療機構作為責任主體，進行體細胞治療等新技術的臨床研究，獲得安全性和有效性數(shù)據(jù)后，可以申請臨床應用并收費。

《辦法》一經(jīng)發(fā)布，社會上很多人質(zhì)疑這是在給醫(yī)院“放水”，擔心“魏則西事件”會重演。與此同時，醫(yī)療機構和企業(yè)也似乎站在了對立面，一方認為體細胞治療將會使更多患者受益，另一方則認為這將嚴重打擊企業(yè)投入細胞治療產(chǎn)品新藥研發(fā)的積極性。

體細胞治療的管理就像硬幣擁有兩面：過嚴，不利于技術探索；過松，容易導致市場混亂。那么《辦法》的發(fā)布，到底能拋出硬幣的正面還是反面？企業(yè)和醫(yī)療機構又該分別承擔何種角色？

“技術”還是“藥品”？

“《辦法》的最大亮點就是首次引入‘體細胞’的科學定義。定義清晰了，規(guī)范就容易合理制定。”蘇州大學轉化醫(yī)學研究院院長時玉舫在接受《中國科學報》采訪時說。

從生物學的角度，體細胞是相對于生殖細胞而言的細胞。往往有人把干細胞和體細胞作為兩種對立的細胞，實際上，干細胞也屬于體細胞的范疇。因此，體細胞基本涵蓋了目前專注度最高的幾大臨床轉化應用的細胞類型，如免疫細胞、干細胞、骨髓細胞和脂肪細胞等。

而另一個容易混淆的概念就是干細胞治療。時玉舫稱，嚴格來講，基于干細胞分化而來的細胞在疾病治療中的應用，是否可以被稱為干細胞治療還需斟酌。因為由干細胞分化而來的特定細胞前體應該不具備自我更新和多向分化的能力。以間充質(zhì)的細胞為例，只有那些被真正證明有多向分化和自我更新能力的細胞，可稱為間充質(zhì)干細胞，其他最好叫作間充質(zhì)細胞或間充質(zhì)基質(zhì)細胞；而造血干細胞的治療，在一定意義上更接近干細胞治療。

可以說，體細胞治療，一方面具有藥品的屬性，需要生產(chǎn)企業(yè)利用人體活細胞進行加工，另一方面又具有醫(yī)療技術的屬性，因為治療能否發(fā)揮作用取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗和對病人狀態(tài)進行分析后的決策。這種“雙重屬性”無疑也會給管理帶來很大的挑戰(zhàn)。

“我國一直在探索如何對體細胞治療進行規(guī)范管理?！敝袊t(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所研究員胡曉年說，“如果只有藥品申報一條路可走而沒有醫(yī)療技術途徑，顯然不利于一部分患者及時獲得體細胞治療帶來的益處，但如果體細胞治療的臨床研究門檻過低，則又不利于創(chuàng)新發(fā)展并保護受試者權益?！?/p>

而此次發(fā)布的《辦法》既明確了體細胞治療作為藥品和醫(yī)療技術進行“并行”管理的模式，又明確了對細胞治療臨床研究及轉化應用的管理要求。

“這種做法既符合國情，又便于對產(chǎn)業(yè)的監(jiān)管?！睍r玉舫表示，《辦法》明確了嚴格符合資質(zhì)要求的醫(yī)療機構在體細胞治療的臨床研究與轉化應用中的責任主體地位，同時對醫(yī)療機構及具體項目采取“雙備案制”管理。而企業(yè)主導研發(fā)的體細胞治療產(chǎn)品則按照藥品管理有關規(guī)定進行國家藥品監(jiān)管部門申報注冊。

在時玉舫看來，繼《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》實施之后，《辦法》的出臺又進一步填補了以免疫細胞為代表的一批體細胞治療技術在臨床轉化研究過程中管理規(guī)范的空白，有助于以醫(yī)療機構為主體的體細胞治療技術項目的推進，特別是那些受知識產(chǎn)權保護的得以先行先試，推動醫(yī)療技術的合理化發(fā)展。

“趨嚴”還是“放水”？

根據(jù)《辦法》，體細胞治療項目備案后在證明安全性和有效性后可轉入臨床應用，由申請備案的機構按國家發(fā)展改革委等四部門《關于印發(fā)推進醫(yī)療服務價格改革意見等通知》有關要求，向當?shù)厥〖墐r格主管部門提出收費標準申請。

而“可收費”這一看似有著“違和感”的字眼，也被人質(zhì)疑是對醫(yī)療機構“放水”，并擔心可能再現(xiàn)“魏則西事件”發(fā)生時國內(nèi)細胞治療行業(yè)的亂象。

但根據(jù)《辦法》的規(guī)定，醫(yī)療機構是體細胞治療臨床研究和轉化應用的責任主體，對體細胞制備的質(zhì)量負責，對臨床轉化應用中治療相關的不良事件負責。不僅如此，《辦法》對備案的醫(yī)療機構也有明確要求，除必須是三級甲等醫(yī)療機構，還要承擔過省級以上體細胞治療研究項目、有依據(jù)國家規(guī)范制備細胞的能力等。

這也意味著，體細胞治療的門檻反而更高了，因為真正符合上述高要求的醫(yī)療機構并不多。在北京醫(yī)院生物治療中心主任馬潔看來，如果《辦法》正式出臺，現(xiàn)在打著“臨床研究”旗號實則進行變相收費開展的臨床治療將會“偃旗息鼓”。

不僅如此，《辦法》還強調(diào)了國家衛(wèi)生健康委作為監(jiān)督方，將采用飛行檢查等方式對備案機構和項目進行抽查、專項檢查或有因檢查，并公示結果。在時玉舫看來，這也將在一定程度上有效地從終末端對細胞治療的臨床研究進行監(jiān)督管理。

與此同時，一批由企業(yè)主導研發(fā)的細胞治療產(chǎn)品則沿用藥品管理有關規(guī)定，向國家藥品監(jiān)督管理局申報注冊，統(tǒng)一管理。時玉舫表示，兩套體制并行不僅沒有降低細胞治療的準入門檻，相反地，為已完成前期基礎研究及安全性評價的細胞治療技術的臨床應用提供可能。同時，通過建立有效的監(jiān)督管理體系，杜絕類似“魏則西事件”的再次發(fā)生。

時玉舫表示，我國已在干細胞臨床研究的管理實踐中嘗試了以醫(yī)療機構為主體的機構與項目“雙備案”體制，取得了一定的經(jīng)驗。但他也同時指出，我國的細胞治療技術正處于早期發(fā)展階段，基于本次《辦法》，相關部門后期還應在各類體細胞制劑的質(zhì)量控制、技術平臺及人員資質(zhì)認證等方面不斷細化制度管理，建立完善的多級監(jiān)督管理體系。

“進步”還是“倒退”？

在醫(yī)療機構紛紛迎接體細胞治療“春天”的同時，企業(yè)界仿佛迎來了“倒春寒”。某細胞制品企業(yè)高管甚至呼吁國家衛(wèi)健委撤回《辦法》，他認為《辦法》的出臺不僅會加大安全風險，還將阻礙技術進步。

“當菜市場大媽都知道賣細胞能賺大錢，傻子才會去做技術創(chuàng)新。”上述高管對《中國科學報》說，“無論是科學界還是產(chǎn)業(yè)界，對于細胞治療技術都要保持必要的謹慎和耐心，‘搶跑’只能擾亂秩序，重演政府被迫叫停的死循環(huán)，也往往會阻礙技術進步甚至造成倒退?！?/p>

他還表示，細胞制品開發(fā)是一個系統(tǒng)工程，涉及基礎研究、供應鏈、服務鏈、細胞庫、供試品制備、質(zhì)量評價、臨床前評價、臨床評價、產(chǎn)業(yè)轉化、臨床應用，而醫(yī)院制劑相當于讓不專業(yè)的人做專業(yè)的事，資源浪費，漏洞百出。

也有細胞藥物開發(fā)人士覺得，《辦法》總體不利于企業(yè)的壯大發(fā)展?！凹毎邪l(fā)企業(yè)可以把自己的技術賣給領域內(nèi)病人最多的醫(yī)院，按照這個辦法搞個臨床研究，最后走院內(nèi)制劑收費治療病人，成本低、時間短、壟斷性強，但這對認真做藥的企業(yè)而言保證公平很困難?！?/p>

不過，時玉舫認為，《辦法》非但不會形成沖擊，相反地在合理管理及引導下，有助于企業(yè)產(chǎn)品多樣化和精細化，形成良性競爭，并進一步完善醫(yī)療機構體細胞應用終末端質(zhì)量控制體系建設，保障細胞治療臨床轉化應用健康發(fā)展。

為保障細胞治療的安全性和有效性，時玉舫建議，國家相關部門成立區(qū)域性獨立第三方質(zhì)量檢查中心，配備以領域?qū)＜覟橹鞯谋O(jiān)督評審委員會，負責地區(qū)性的體細胞制劑及相關產(chǎn)品的質(zhì)量鑒定、復核及針對相關適應癥的安全性、有效性臨床前評價體系的建立。

細胞治療的監(jiān)管制度建立是一項系統(tǒng)性的長期工程，需要落實人員、技術、采集、制備、存儲、運輸、使用及醫(yī)療體制等多個環(huán)節(jié)。為此，時玉舫建議，《辦法》明確的醫(yī)療機構主體應設立機構內(nèi)的質(zhì)量檢查控制體系，并形成每個步驟的追溯體系。同時，建議國家相關管理部門在完善體細胞治療監(jiān)管體系建立時，可與國際性細胞治療權威性機構或協(xié)會合作，引入國際細胞治療臨床研究管理經(jīng)驗及質(zhì)控檢測技術。

腫瘤是以免疫細胞為代表的體細胞治療技術的潛在適應證，時玉舫表示，未來應通過優(yōu)化抗原識別、免疫細胞亞群特異性活化、腫瘤定向趨化等技術，擴展腫瘤適應證，完善細胞治療的精準診療體系；在技術完善的同時，將完成臨床安全性及有效性研究的細胞治療技術納入社會醫(yī)療保障體系，并在控制治療成本的同時，降低患者費用，惠及更多腫瘤患者。

來源： 中國科學報