英國科學家團隊近日確定了動脈硬化背后的機制，并在動物研究中表明，用于治療痤瘡的通用藥物可能是治療該病的有效方法。

由劍橋大學和倫敦大學國王學院領導的研究小組發(fā)現(xiàn)，曾經(jīng)被認為只存在于細胞內以維持 DNA 的分子也是導致動脈硬化的原因，這與癡呆、心臟病、高血壓和中風的發(fā)生密切相關。該研究發(fā)表于近期的?Cell Reports?雜志。

目前沒有治療動脈硬化的方法，這是由于其是由骨樣鈣沉積物的積聚導致，動脈硬化并限制血液流向器官和組織引起慢性組織缺血，進而導致器官組織發(fā)生缺血性疾病。

在英國心臟基金會的資助下，研究人員發(fā)現(xiàn) Poly（ADP核糖）或 PAR，這些通常與 DNA 修復相關的分子也會驅動動脈血管的骨樣鈣化。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)常用于治療痤瘡的抗生素米諾環(huán)素，可以通過預防循環(huán)系統(tǒng)中鈣的積聚來治療動脈硬化。

劍橋大學的化學系 Melinda Duer 教授與倫敦國王學院的 Cathy Shanahan 教授進行了長期合作，共同領導了這項研究，他表示“隨著年齡的增長，每個人都會發(fā)生動脈硬化，透析患者更會加速動脈硬化的進程，甚至兒童也會發(fā)生鈣化動脈。但到目前為止，研究人員還不知道是什么控制了這個過程以及如何阻斷這一過程的發(fā)生”。

圖丨PAR 及其抑制劑在血管硬化的作用機制（來源：Cell Reports?）

Shanahan 教授表示，“這種硬化或生物礦化對于骨骼的發(fā)育和生長至關重要，但在動脈中，它是許多心血管疾病和其他與衰老相關疾病的基礎。他們想知道是什么引發(fā)了磷酸鈣晶體的形成，以及為什么它們集中在膠原蛋白和彈性蛋白周圍，而膠原蛋白和彈性蛋白構成了動脈壁的大部分”。

在早期的研究中，Duer 和 Shanahan已經(jīng)證明，通常與細胞內 DNA 修復相關的 PAR 可以存在于細胞外，并且是骨生成的“引擎”。這導致研究人員假設 PAR 也可能在生物礦化中發(fā)揮作用。此外，產生 PAR 的主要酶 PARP1 和 PARP2 在 DNA 損傷和氧化應激反應中表達，這些過程與骨和血管鈣化有關。

Melinda Duer 教授表示，“我們可以看到來自骨骼的信號，但我們無法解釋這一現(xiàn)象出現(xiàn)的原因，所以我們從其他組織中尋找這一分子來更好地解釋這一現(xiàn)象”。Shanahan 教授表示，“我多年來一直在思考，動脈硬化與 DNA 損傷有關，同時 DNA 損傷也是許多病理機制產生的根源，這包括吸煙和血脂過高。當這條通路開啟時，它會驅動與衰老相關的病變。如果存在足夠的損傷，動脈最終會反映出與之對應的病變”。

圖丨PAR 與動脈中鈣離子的聚合密切相關（來源：Cell Reports?）

利用核磁共振光譜學，研究人員發(fā)現(xiàn)，當細胞受到壓力并死亡時，它們會釋放出 PAR，它與鈣離子的結合非常強烈。一旦釋放，PAR 將鈣離子聚集成較大的液滴，這些液滴粘在動脈壁上的組件上，在動脈管壁上它們形成有序的晶體并固化，產生動脈硬化。

在發(fā)現(xiàn) DNA 損傷、PAR、骨和動脈鈣化之間的聯(lián)系后，研究人員研究了一種通過使用 PARP 抑制劑阻斷這種途徑的方法。Shanahan 教授表示，“我們必須找到一種既便宜又安全的現(xiàn)有分子，否則，我們需要幾十年才能獲得相應的治療”。

研究人員與總部位于劍橋的 Cycle Pharmaceuticals 公司合作，明確了他們認為可能抑制 PARP 酶的六種已知分子。用這些抑制劑進行的實驗表明，抗生素米諾環(huán)素在防止動脈硬化方面非常有效。該技術已獲得專利，并已獲得大學商業(yè)化部門 Cambridge Enterprise 的許可。研究人員希望在未來 12 到 18 個月內對患者進行原理驗證。

圖丨PAR與膠原纖維的鈣化密切相關（來源：Cell Reports?）

英國心臟基金會副主任醫(yī)學教授 Jeremy Pearson 表示，“血管鈣化是幾種心臟和循環(huán)系統(tǒng)疾病的一個眾所周知的危險因素，其可導致高血壓的發(fā)生，最終導致危及生命的心臟病?，F(xiàn)在，研究人員已經(jīng)證明了血管壁的鈣化是如何發(fā)生的，以及這個過程與正常骨形成的關系如何。通過這樣做，他們能夠明確一種潛在的治療方法，減少血管鈣化且不會對血管造成任何其他不良影響。這種治療方法對許多人都有好處，我們迫不及待地等待預期的臨床試驗結果，看看這種藥物是否符合它的早期治療設想”。

來源：MIT科技評論