“本是同根生，相煎何太急”這句話(huà)不只出現(xiàn)在宮廷斗爭(zhēng)中，也會(huì)出現(xiàn)在癌細(xì)胞中。杜蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞會(huì)在化療中吞噬相鄰細(xì)胞來(lái)求生。

研究表明，這類(lèi)同類(lèi)相殘的行為可以為癌細(xì)胞提供生存所需的能量，并為化療結(jié)束后的腫瘤復(fù)發(fā)奠定基礎(chǔ)。

圖 | 經(jīng)過(guò)阿霉素化療的乳腺癌細(xì)胞（綠色）正在吞噬相鄰的癌細(xì)胞（紅色）。（來(lái)源：Tonnessen-Murray et al., 2019）

9 月 17 日，這項(xiàng)研究發(fā)表在期刊《細(xì)胞生物學(xué)》（Journal of Cell Biology）上。

癌細(xì)胞求生

化療藥物阿霉素（doxorubicin）是通過(guò)破壞 DNA 來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞的，但是從化療中存活的腫瘤細(xì)胞很快會(huì)讓腫瘤復(fù)發(fā)。論文作者認(rèn)為，這是乳腺癌的特殊問(wèn)題，因其保留了 TP53 基因的拷貝。這些化療后的細(xì)胞并不會(huì)因 DNA 損傷而死亡，而只是停止了增殖，進(jìn)入休眠但代謝活躍的衰老模式。

TP53 基因編碼的 p53 是一種轉(zhuǎn)錄因子，也是一種常見(jiàn)的抑癌蛋白，在多數(shù)腫瘤中呈現(xiàn)失活狀態(tài)，它可以引發(fā)細(xì)胞凋亡或細(xì)胞周期停滯，而其中一種細(xì)胞周期停滯被稱(chēng)為細(xì)胞衰老。衰老的細(xì)胞會(huì)分泌促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、存活和轉(zhuǎn)移的因子。

論文通訊作者、杜蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院生化與分子生物學(xué)系助理教授 James G. Jackson 在接受 DeepTech 采訪時(shí)介紹說(shuō)，當(dāng)存在活性 p53 因子時(shí)，乳腺癌細(xì)胞在接受化療后不會(huì)死亡，而是進(jìn)入衰老狀態(tài)，因此具有 p53 活性的乳腺癌細(xì)胞無(wú)法通過(guò)化療根除。所以 p53 有活性的乳腺癌患者在接受化療后生存率較低。而攜帶突變型 p53 的乳腺癌患者其癌細(xì)胞不會(huì)發(fā)生衰老，他們?cè)诨熀蟮纳媛蕰?huì)高出 4 倍。

除了能維持化療中生存，這些衰老的癌細(xì)胞還能分泌大量炎癥分子以及可以促進(jìn)腫瘤再生的因子。因此具有 TP53 基因的乳腺癌患者在化療中易復(fù)發(fā)且存活率較低。

那么，要理解這些衰老腫瘤細(xì)胞的特性就尤為重要。研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞吞噬鄰居不僅發(fā)生在培養(yǎng)皿中，在小鼠體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了此類(lèi)行為。并且在肺癌細(xì)胞和骨癌細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了此類(lèi)行為。

有的癌細(xì)胞會(huì)吞噬多個(gè)鄰居細(xì)胞，更奇特的是，有的吞噬細(xì)胞會(huì)被其他細(xì)胞吞噬。研究還發(fā)現(xiàn)，阿霉素處理實(shí)驗(yàn)中第四天就會(huì)出現(xiàn)吞噬現(xiàn)象。

研究發(fā)現(xiàn)，衰老的癌細(xì)胞會(huì)激活一組通常在白細(xì)胞中活躍的基因，這些基因可幫助白細(xì)胞吞噬入侵微生物和細(xì)胞碎片。在吞噬鄰居之后，衰老細(xì)胞會(huì)將其鄰居的碎片輸送到溶酶體來(lái)消化掉。

一個(gè)重要的啟示是，可以通過(guò)這種行為來(lái)判斷癌細(xì)胞在化療中的活力。實(shí)驗(yàn)中，吞噬鄰居的衰老細(xì)胞在培養(yǎng)皿中存活時(shí)間更長(zhǎng)，研究人員推測(cè)，這可能是因?yàn)猷従蛹?xì)胞為其提供了生存所需的能量和材料。

一種可能的治療啟示

James G. Jackson 認(rèn)為，抑制這類(lèi)吞噬鄰居的行為可能會(huì)提供新的乳腺癌治療方式。他告訴 DeepTech，消除衰老細(xì)胞對(duì)于改善患者的化療效果至關(guān)重要，這需要手術(shù)中來(lái)進(jìn)行清除操作。

不過(guò)，癌細(xì)胞相互吞噬的現(xiàn)象并沒(méi)有在乳腺癌患者體內(nèi)得到證實(shí)。James G. Jackson 認(rèn)為，獲得足夠的乳腺癌樣本較為困難，因?yàn)槿橄侔┦且活?lèi)高度異質(zhì)性腫瘤，組織學(xué)形態(tài)和基因組差異大，這就需要大量樣本才能保證研究質(zhì)量。此外患者治療的時(shí)間跨度差異大，而化療和腫瘤手術(shù)之間的時(shí)間間隔對(duì)于衰老細(xì)胞吞噬的表型是關(guān)鍵，這在人類(lèi)患者中都難以控制。而這對(duì)于遺傳背景、化療操作和樣本大小都能很好控制的小鼠來(lái)說(shuō)就不是問(wèn)題。James G. Jackson 強(qiáng)調(diào)說(shuō)，小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蛘撟C人類(lèi)患者體內(nèi)的腫瘤反應(yīng)。

曾在多家跨國(guó)藥企負(fù)責(zé)腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的陳達(dá)維博士也認(rèn)為，這個(gè)研究在人體存在困難。因?yàn)樾枰谕粋€(gè)病人身上至少采樣兩次（用藥前后），不僅操作有一定的難度，且很難得到真正的對(duì)照。

不過(guò)陳達(dá)維指出，該研究中用阿霉素處理癌細(xì)胞太過(guò)時(shí)了，現(xiàn)在沒(méi)有人這么治乳腺癌。

來(lái)源：MIT科技評(píng)論