TIMEDOO肽度（微信號：Time-doo）獲悉，第七屆中國核酸論壇國際論壇又迎來一位大咖，今天給大家隆重介紹下瑞士伯爾尼大學(xué)的Rory Johnson教授。
本屆CNAF嘉賓介紹〡Rory Johnson-瑞士伯爾尼大學(xué)內(nèi)科腫瘤學(xué)教授-肽度TIMEDOO
Rory Johnson
瑞士伯爾尼大學(xué)內(nèi)科腫瘤學(xué)教授瑞士國家研究能力中心(NCCR)”RNA與疾病”小組組長

報(bào)告主題：Driving in the Dark: Hunting for Long Noncoding RNAs in Cancer

報(bào)告摘要：傳統(tǒng)的癌癥治療方法主要通過小分子靶向蛋白質(zhì)，通常無法提供有效且持久的療效。最近，Johnson實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了成千上萬條未被表征的lncRNA，為開發(fā)具有持久療效和低副作用的新療法帶來了新的希望。我們正在通過生物信息學(xué)和實(shí)驗(yàn)方法等多種研究途徑篩選lncRNA，以尋找具有促進(jìn)癌癥活性的lncRNA。

~~~?Rory Johnson?個(gè)人簡介?~~~

Rory Johnson主要結(jié)合生物信息學(xué)和CRISPR-Cas9基因組工程關(guān)注長鏈非編碼RNA及其機(jī)理以及其在疾病中的作用。Rory于2000年獲得英國帝國理工學(xué)院物理學(xué)碩士學(xué)位，之后獲得利茲大學(xué)Wellcome Trust博士獎(jiǎng)學(xué)金，并于2006年完成了關(guān)于哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的博士論文。他先后在新加坡基因組研究所和巴塞羅那基因組調(diào)控中心的Roderic Guigo實(shí)驗(yàn)室工作。在Ramon y Cajal助學(xué)金的支持下，他參與了GENCODE注釋項(xiàng)目，研究人類和小鼠基因組中l(wèi)ncRNAs的編目方法。同時(shí)，他還關(guān)注CRISPR-Cas9技術(shù)在lncRNA領(lǐng)域的應(yīng)用潛力以及是否可能成為疾病的標(biāo)靶。其實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)創(chuàng)建了一系列CRISPR工具用于癌癥中l(wèi)ncRNA的全基因組功能篩選，其實(shí)驗(yàn)室成員均是GENCODE、國際癌癥基因組協(xié)會(huì)（ICGC）和NCCR的RNA＆疾病小組的活躍成員。Rory同時(shí)也參與了知識和技術(shù)轉(zhuǎn)讓計(jì)劃，旨在促進(jìn)制藥產(chǎn)業(yè)和NCCR研究小組之間的合作，以加速RNA生物學(xué)的商業(yè)化進(jìn)程。

~~~?實(shí)驗(yàn)室五大研究方向 ~~~

利用CRISPR-Cas9發(fā)現(xiàn)癌癥中的lncRNA

此項(xiàng)研究的挑戰(zhàn)是需要在成千上萬的lncRNA中發(fā)現(xiàn)一小部分與癌癥相關(guān)的lncRNA。最新的基因組工程技術(shù)CRISPR/Cas9是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的強(qiáng)大工具，不僅可以用于在內(nèi)源環(huán)境中的lncRNA調(diào)控，還可用于高通量操作。

Johnson實(shí)驗(yàn)室開發(fā)了一種基于CRISPR-Cas9的新工具，稱為DECKO （Aparicio-Prat et al.），可以使用CRISPR/Cas9復(fù)合物刪除幾乎任何基因組區(qū)域。他們使用DECKO研究lncRNA，通過刪除其啟動(dòng)子、或者保持表達(dá)完整并去除其外顯子片段實(shí)現(xiàn)沉默。DECKO的優(yōu)勢在于它具有高度的可擴(kuò)展性：既可以用它靶向單個(gè)lncRNA，又可以并行靶向數(shù)千個(gè)lncRNA，從而篩選出新的癌癥lncRNA。

DECKO衍生了對CRISPR/Cas9靶向構(gòu)建體進(jìn)行生信設(shè)計(jì)的需求。為此，Johnson實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)建了一款設(shè)計(jì)軟件，稱為CRISPETa（Pulido-Quetglas et al.）。

目前，Johnson實(shí)驗(yàn)室主要結(jié)合DECKO和CRISPETa發(fā)現(xiàn)各種人類癌癥中的新lncRNA。這些lncRNA將會(huì)幫助重新理解控制腫瘤發(fā)生的分子途徑，并有望為治療提供新的靶點(diǎn)。

自上而下理解lncRNA的基本生物學(xué)機(jī)理

理解數(shù)千個(gè)新lncRNA基因功能的策略之一是整體研究它們的特性。他們通過大型基因組數(shù)據(jù)集的生物信息學(xué)分析嘗試對不同lncRNA進(jìn)行表征、分類并預(yù)測其功能。目前，主要采用以下幾種方法：

首先，嘗試預(yù)測與癌癥發(fā)展有關(guān)的lncRNA。這一研究策略獲得了國際癌癥基因組協(xié)會(huì)（ICGC）的泛癌癥全基因組分析（PCAWG）項(xiàng)目的支持。Johnson實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的軟件ExInAtor使用來自數(shù)千個(gè)腫瘤的突變圖譜來識別驅(qū)動(dòng)癌癥的lncRNA，以這種方式識別的lncRNA可以通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)行測試。

另一方法來自于“l(fā)ncRNA在細(xì)胞內(nèi)的位置反映了其功能”這一原理。例如，染色質(zhì)調(diào)節(jié)lncRNAs位于細(xì)胞核中，而調(diào)節(jié)mRNA翻譯的蛋白則位于細(xì)胞質(zhì)中。Johnson實(shí)驗(yàn)室正在創(chuàng)建lncRNA亞細(xì)胞定位的全基因組圖譜，以預(yù)測其功能并試圖發(fā)現(xiàn)控制該過程的因素。

基于RNA表達(dá)模式的診斷開發(fā)

器官的RNA含量或轉(zhuǎn)錄組代表了其生理狀態(tài)的動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)特征，因此Johnson實(shí)驗(yàn)室有望為早期RNA疾病開發(fā)快速而實(shí)惠的診斷方法。在La Maratóde TV3的資金支持下，該實(shí)驗(yàn)室正在與巴塞羅那德爾馬醫(yī)院心臟功能不全項(xiàng)目主任Josep Comin-Colet合作開發(fā)新的心臟病RNA生物標(biāo)志物。

參與GENCODE lncRNA注釋項(xiàng)目

基因組學(xué)取決于高質(zhì)量基因注釋或精選基因集合。GENCODE是由Wellcome Trust Sanger研究所牽頭并由美國國立衛(wèi)生研究院資助的國際化數(shù)據(jù)庫，管理全球范圍內(nèi)的人類和小鼠lncRNA的參考注釋。自2010年以來，Rory通過一篇里程碑式的論文（Derrien, Johnson et al.）成為該項(xiàng)目的重要成員，其最近開發(fā)的RNA捕獲長測序技術(shù)（CLS）改進(jìn)并擴(kuò)展了lncRNA注釋。

LncRNA表征

迄今為止，只有2％的lncRNA在功能上得到了表征，但其分子機(jī)制和轉(zhuǎn)錄特性依然鮮為人知。對于lncRNA而言，蛋白質(zhì)編碼領(lǐng)域的生物信息學(xué)工具基本無效，而且會(huì)使其分類和功能預(yù)測變得更加復(fù)雜。主要原因在于缺少對lncRNA進(jìn)行分類并解密分子相互作用在其序列中高通量編碼的框架。為此，Johnson實(shí)驗(yàn)室致力于lncRNA的功能分類并鑒定其序列結(jié)構(gòu)域。

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