首張“癌癥轉(zhuǎn)移圖譜”問世!集合500個(gè)人類癌細(xì)胞系轉(zhuǎn)移規(guī)律,研究登上Nature封面
對很多癌癥患者來說,癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散最為致命。如果能預(yù)先知道癌細(xì)胞可能轉(zhuǎn)移的路線,或許會(huì)對癌癥治療有很大的幫助。
12月9日,麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué) Broad 研究所(Broad Institute of MIT and Harvard)的資深科學(xué)家金鑫和團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一項(xiàng)研究,他們巧妙地利用 DNA 條形碼技術(shù),將 503 株人類癌細(xì)胞系注入到小鼠體內(nèi),得到了一份珍貴的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移圖譜(Metastasis Map, MetMap)。
圖|MetMap 示例(來源:https://depmap.org/metmap/)
這是首次以如此大的規(guī)模確定人類癌細(xì)胞株的轉(zhuǎn)移潛力,也是首次以圖譜的形式對癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移進(jìn)行可視化,不僅有助于科學(xué)家的深入研究,對大眾來說這種展現(xiàn)形式也更加親民。
這項(xiàng)研究不僅意味著更多的研究者能夠在這個(gè)轉(zhuǎn)移圖譜的基礎(chǔ)上,繼續(xù)深入研究導(dǎo)致某些腫瘤擴(kuò)散到不同器官的原因,還能夠?yàn)獒t(yī)生在癌癥藥物的篩選方面提供一定的幫助。
圖|相關(guān)論文(來源:Nature)
相關(guān)研究以 “A metastasis map of human cancer cell lines” 為題發(fā)表在了 Nature上,并被評為當(dāng)期封面文章。
自 2008 年以來,金鑫(論文一作)已經(jīng)發(fā)表論文近二十篇,合作者中包括中日友好醫(yī)院消化內(nèi)科的杜時(shí)雨、美國貝勒醫(yī)學(xué)院的研究員張翔、德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的助理教授牟平。2013 年,他當(dāng)時(shí)正參與美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的癌癥生物學(xué)與遺傳學(xué)計(jì)劃,期間發(fā)表過數(shù)篇論文,其發(fā)表的論文主要涉及人類癌細(xì)胞和乳腺癌等腫瘤研究。
圖|12月10日 Nature 當(dāng)期封面論文(來源:Nature)
目前,對于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的研究,尚未出現(xiàn)可以在動(dòng)物模型體內(nèi)大規(guī)模進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的方法,一般都是針對少數(shù)癌細(xì)胞株在特定領(lǐng)域上進(jìn)行長期深入研究。
金鑫告訴 DeepTech,“我們其實(shí)一開始做了 25 個(gè)細(xì)胞系的小實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)效果確實(shí)不錯(cuò),而且重復(fù)性也很好。但非常的耗時(shí)耗精力,當(dāng)擴(kuò)展到 100 個(gè)細(xì)胞系的規(guī)模時(shí)花了我們一年多的時(shí)間才把整個(gè)實(shí)驗(yàn)做完。”
金鑫認(rèn)為這樣的研究很有局限性且非常保守,于是在他和團(tuán)隊(duì)進(jìn)行討論的時(shí)候就提出這樣一個(gè)想法,“我們不如瘋狂一把,把 500 個(gè)細(xì)胞株放在一起試試會(huì)有怎樣的效果”。
就這樣,在克服了種種困難后,金鑫和團(tuán)隊(duì)完成了這次大膽的實(shí)驗(yàn),用專業(yè)的術(shù)語來講,這是一次高通量的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)。
對大規(guī)模數(shù)據(jù)集進(jìn)行直觀可視化,清晰描繪出不同癌癥的擴(kuò)散情況
金鑫表示,與Broad 研究所合作帶給他的收獲不僅僅是在實(shí)驗(yàn)規(guī)模上的突破,在實(shí)驗(yàn)結(jié)果上這種交互式的呈現(xiàn)也給他留下了深刻印象。
Broad 研究所首席科學(xué)官 Todd Golub 希望通過創(chuàng)建高質(zhì)量、大規(guī)模的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)集并免費(fèi)提供給全世界,為癌癥轉(zhuǎn)移領(lǐng)域做出貢獻(xiàn)。因而 Broad 建立了一個(gè)網(wǎng)站專門來呈現(xiàn)這項(xiàng)研究的成果,能夠更加直觀的展示給人們,以及便于相關(guān)研究人員進(jìn)行深入探索。
這些癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移圖譜就像一朵朵形狀不規(guī)則的花,五片花瓣的長短分別代表著癌細(xì)胞向腦、肺、肝、腎、骨轉(zhuǎn)移的潛力,給人非常清晰、直觀的感覺。
圖|MetMap 示例(來源:https://depmap.org/metmap/)
而且,這些 MetMap 還具備交互功能,通過鼠標(biāo)懸停就可以看到相關(guān)細(xì)胞株原發(fā)的癌癥類型、患者的性別年齡,以及量化后的轉(zhuǎn)移能力。
這些數(shù)據(jù)可以幫助科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)一些新的細(xì)節(jié),比如什么驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移,為什么某些癌癥比其它癌癥擴(kuò)散得更厲害,以及用哪些抗癌藥物可以潛在地減緩或阻斷癌細(xì)胞的擴(kuò)散。
巧妙運(yùn)用DNA條形碼技術(shù),證明能夠在動(dòng)物模型體內(nèi)研究人類癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移
為驗(yàn)證在動(dòng)物模型體內(nèi)監(jiān)測大規(guī)模人類癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是否可行,金鑫團(tuán)隊(duì)首先以四個(gè)乳腺癌細(xì)胞系為例,注射至小鼠體內(nèi),五周后收集小鼠腦、肺、肝、腎、骨骼處的細(xì)胞進(jìn)行分離,發(fā)現(xiàn)不同的細(xì)胞系能夠顯示出不同的轉(zhuǎn)移傳播模式。
于是他們繼續(xù)擴(kuò)大細(xì)胞系規(guī)模,繪制出 21 個(gè)乳腺癌細(xì)胞系的轉(zhuǎn)移模式,并得出一些結(jié)論,例如細(xì)胞系 HCC1954 在腦組織中檢出最為明顯,而顱外轉(zhuǎn)移以 MDAMB231 為主。
圖|21 個(gè)乳腺癌細(xì)胞系的轉(zhuǎn)移模式
值得注意的是,編號為 BT20 的細(xì)胞系被檢測出現(xiàn)在了多個(gè)器官中,但在所有器官中的豐度都很低,這反映了它具有定植能力,但沒有擴(kuò)張能力。另外,每個(gè)細(xì)胞系在多個(gè)小鼠中顯示出高度相似的傳播路線,證明在動(dòng)物模型中預(yù)測人類癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移情況是可行的。
通過使用 DNA 條形碼技術(shù)成功在小鼠體內(nèi)進(jìn)行實(shí)驗(yàn),金鑫團(tuán)隊(duì)為癌癥轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的研究帶來了新的方向。不過,金鑫還有更加大膽的想法,如果 DNA 條形碼技術(shù)與高通量測序相結(jié)合,來一場大規(guī)模的活體動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)?zāi)兀?/p>
集合 500 個(gè)人類癌細(xì)胞系,創(chuàng)建首個(gè)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移圖譜
“當(dāng)時(shí)科技組的人都覺得我瘋掉了,認(rèn)為這么大規(guī)模的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)一定不可能實(shí)現(xiàn)?!苯瘀蜗?DeepTech 回憶道。
但他并沒有放棄這一想法,一次與 Broad 負(fù)責(zé)人 Todd Golub 無意間的談話后,金鑫竟然得到了 Todd 的批準(zhǔn)?!八矊@種一次性可以做 500 個(gè)細(xì)胞株的實(shí)驗(yàn)十分感興趣,Todd 覺得這比再做五年要有趣多了?!苯瘀握f道。
于是該團(tuán)隊(duì)首先用 DNA 條形碼技術(shù)對 500 個(gè)來自人體的癌細(xì)胞株進(jìn)行了標(biāo)記,使它們能夠識別和跟蹤癌細(xì)胞,這些癌細(xì)胞株囊括了 21 種癌癥。然后研究人員將不同組合的細(xì)胞系通過血液注射到小鼠的循環(huán)系統(tǒng)中,對癌細(xì)胞的擴(kuò)散進(jìn)行了監(jiān)測。
五周后,他們收集了來自小鼠大腦、肺、肝、腎和骨骼的樣本,通過深度測序的方式來測量每個(gè)器官上有多少 DNA 條形碼,來確定這些癌細(xì)胞系分別轉(zhuǎn)移到了哪些器官上。
圖|實(shí)驗(yàn)流程
研究小組發(fā)現(xiàn),在 500 多個(gè)細(xì)胞系中有超過 200 個(gè)細(xì)胞系存活下來并在小鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)移。他們確定了與腫瘤擴(kuò)散有關(guān)的關(guān)鍵特征,包括腫瘤類型、起源部位和細(xì)胞來源患者的年齡。于是,研究人員利用這些信息生成了 MetMap ,以及能夠顯示每個(gè)癌細(xì)胞株轉(zhuǎn)移潛能的交互式圖表。
“當(dāng)我們把 500 個(gè)細(xì)胞系的實(shí)驗(yàn)做完,我覺得這是整個(gè)課題最出彩的一個(gè)瞬間?!苯瘀握f道。
為測試 MetMap 數(shù)據(jù)集的穩(wěn)健性,他們還做了另外一組實(shí)驗(yàn),這組實(shí)驗(yàn)分為了 5 個(gè)細(xì)胞池,每個(gè)池中包含 25 個(gè)細(xì)胞系,將它們分別注入 5 只小鼠中監(jiān)測癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移情況。
圖|基于上述實(shí)驗(yàn),研究人員繪制了 MetMap500 和 MetMap125
他們同樣改變了細(xì)胞數(shù)量、小鼠年齡和隊(duì)列大小,以確定這些參數(shù)是否會(huì)對結(jié)果有影響。最終發(fā)現(xiàn),盡管實(shí)驗(yàn)條件不同,仍觀察到轉(zhuǎn)移潛能之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性,這表明該方法是非??煽康摹?/p>
圖|在不同實(shí)驗(yàn)條件,癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛能之間仍存在很強(qiáng)的相關(guān)性
為了確定 MetMap 是否反映了人類癌癥的轉(zhuǎn)移模式,該團(tuán)隊(duì)還分析了細(xì)胞系的臨床注釋,發(fā)現(xiàn)與腫瘤譜系、細(xì)胞系來源部位(原發(fā)性腫瘤與轉(zhuǎn)移性腫瘤)和患者年齡之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著相關(guān)性。
正如他們預(yù)期的那樣,轉(zhuǎn)移潛能與性別或種族之間沒有關(guān)聯(lián),而且某些類型的腫瘤其轉(zhuǎn)移潛力更高,如黑色素瘤和胰腺癌,它們很容易在病人體內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移。相比之下,來自腦腫瘤的細(xì)胞系通常是非轉(zhuǎn)移的,反映了它們不進(jìn)行血液擴(kuò)散的傾向。
也許最重要的是,研究人員在個(gè)體譜系中觀察到了轉(zhuǎn)移潛能的廣泛差異,使尋找轉(zhuǎn)移傾向和腫瘤基因組特征之間的關(guān)聯(lián)成為可能。值得注意的是,轉(zhuǎn)移潛能并不是簡單地用增殖率或突變負(fù)荷來解釋,這表明轉(zhuǎn)移涉及更微妙的分子決定因素。
團(tuán)隊(duì)以乳腺癌為例,進(jìn)一步證明 MetMap 的數(shù)據(jù)價(jià)值
為了顯示這些數(shù)據(jù)的價(jià)值,研究人員進(jìn)一步研究了乳腺癌,MetMap 顯示部分乳腺癌會(huì)擴(kuò)散到大腦。他們將這些細(xì)胞系的基因組與非轉(zhuǎn)移性乳腺癌的基因組進(jìn)行了比較,并指出了促進(jìn)癌細(xì)胞向大腦擴(kuò)散的一些特征。
“我們是想以乳腺癌的轉(zhuǎn)移作為一個(gè)切入點(diǎn),舉例告訴大家在 MetMap 的基礎(chǔ)上可以有怎樣的發(fā)現(xiàn),也讓大家更容易理解這項(xiàng)研究的意義?!苯瘀胃嬖V DeepTech。
他們特別指出,乳腺癌細(xì)胞脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵變化使它們能夠在大腦的微環(huán)境中存活,這表明未來的治療可能會(huì)通過中斷脂質(zhì)代謝,來減緩這種轉(zhuǎn)移。
圖|基底樣乳腺癌中脂質(zhì)代謝狀態(tài)的改變與腦轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)
多種實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明,脂質(zhì)代謝在控制細(xì)胞在大腦微環(huán)境中生存的能力方面發(fā)揮了作用。許多研究強(qiáng)調(diào)了脂質(zhì)代謝在癌癥中的重要性,但據(jù)研究人員了解,它在腦轉(zhuǎn)移中的作用尚未得到充分認(rèn)識。
通過干擾脂質(zhì)或膽固醇代謝可能會(huì)消除癌細(xì)胞在大腦中轉(zhuǎn)移性生長的可能性尤其令人感興趣。更一般地說,這項(xiàng)工作闡明了癌細(xì)胞生長和組織微環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用。
盡管該研究對癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)領(lǐng)域有著重大的影響,金鑫仍時(shí)刻保持客觀的態(tài)度,“這個(gè)數(shù)據(jù)本身的確會(huì)對整個(gè)業(yè)界有所幫助,為研究者解決了一個(gè)很大的難題?!?/p>
不過他也表示,我們要想攻克癌癥這一人類共同的“敵人”,絕不是靠一兩個(gè)方向的研究就可以做到的,“這需要大家一起在不同的方向進(jìn)行嘗試和努力,總有一些東西會(huì)被攻克?!?/p>
來源:麻省理工科技評論


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