2020年12月21日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陸劍研究員課題組與特拉維夫大學(xué)Eli Eisenberg教授合作在iScience發(fā)表了題為“A-to-I RNA editing in honeybees shows signals of adaptation and convergent evolution”的論文。該工作以蜜蜂為研究對(duì)象，解析了蜜蜂A-to-I RNA編輯的適應(yīng)性演化，以及蜜蜂和果蠅里RNA編輯的趨同適應(yīng)現(xiàn)象。

由ADAR（adenosine deaminase acting on RNA）蛋白介導(dǎo)的腺嘌呤到次黃嘌呤（A-to-I）的RNA編輯是后生動(dòng)物中廣泛存在的轉(zhuǎn)錄后修飾。由于I會(huì)被識(shí)別為G，因此A-to-I RNA編輯在不改變基因組序列的情況下，時(shí)空特異性地增加了轉(zhuǎn)錄組和蛋白組的多樣性。陸劍課題組之前的工作已經(jīng)報(bào)道了果蠅中存在大量改變氨基酸的非同義RNA編輯位點(diǎn)（Nonsyn），這些編輯位點(diǎn)呈現(xiàn)出適應(yīng)性信號(hào)，受到正向自然選擇（Duanet al., 2017, PLoS Genetics），并且這些成簇分布的、具有適應(yīng)性的非同義RNA編輯事件傾向于連鎖在相同mRNA分子上，也就是同時(shí)被編輯（Duanet al., 2018, Molecular Biology and Evolution）。

為了在更大的進(jìn)化尺度上探究A-to-I RNA編輯是否具有適應(yīng)性，該課題組以西方蜜蜂（Apis mellifera）為材料進(jìn)行RNA編輯組研究。這項(xiàng)研究充分利用了雄蜂（drone）是單倍體這一優(yōu)勢(shì)，通過(guò)對(duì)四個(gè)雄蜂個(gè)體的基因組測(cè)序和不同組織的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，系統(tǒng)地鑒定出407個(gè)高可信度的A-to-I編輯位點(diǎn)。在407個(gè)高可信度編輯位點(diǎn)中，111個(gè)是改變氨基酸的非同義編輯位點(diǎn)（Nonsyn，改變蛋白質(zhì)序列），而只有九個(gè)是同義編輯位點(diǎn)（Syn，不改變蛋白質(zhì)序列）。編輯位點(diǎn)在頭里面豐度最高，包括了108個(gè)Nonsyn與八個(gè)Syn位點(diǎn)，這與頭中Adar基因表達(dá)量高是相符合的。與Syn位點(diǎn)相比，Nonsyn位點(diǎn)呈現(xiàn)出非常強(qiáng)的適應(yīng)性演化信號(hào)：（1）Nonsyn在編碼區(qū)中出現(xiàn)的頻率顯著高于中性（隨機(jī)）情況下的預(yù)期值（圖1A）；（2）Nonsyn比Syn位點(diǎn)有更高的編輯水平（圖1B）。該現(xiàn)象與之前在果蠅中觀測(cè)到的結(jié)果非常一致（Duanet al., 2017, PLoS Genetics）。

圖1.蜜蜂RNA編輯組的適應(yīng)性信號(hào)：（A）頭里面Nonsyn與Syn位點(diǎn)數(shù)量的比值顯著地高于中性條件下的預(yù)期值；（B）Nonsyn位點(diǎn)的編輯水平顯著地高于Syn位點(diǎn)的編輯水平

研究人員探究了西方蜜蜂和黑腹果蠅的保守編輯位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)保守的位點(diǎn)較少，在編碼區(qū)中只有四個(gè)Nonsyn與1個(gè)Syn位點(diǎn)在蜜蜂和果蠅中保守。雖然位置不保守，但很多編輯位點(diǎn)卻發(fā)生在相同的基因上。例如，基因Adar上有一個(gè)改變氨基酸的“自身編輯位點(diǎn)”，發(fā)生編輯之后會(huì)對(duì)ADAR蛋白的活性產(chǎn)生影響，對(duì)整體RNA編輯活性形成反饋調(diào)節(jié)。而在果蠅和蜜蜂兩個(gè)進(jìn)化枝上獨(dú)立演化出了這個(gè)具有調(diào)控作用的自身編輯位點(diǎn)（圖2A）。結(jié)合之前報(bào)道的大黃蜂（Bombus terrestris）里的編輯位點(diǎn)（Porathet al., 2019, Nature Communications），題目進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在黑腹果蠅、西方蜜蜂、大黃蜂三個(gè)物種編碼區(qū)發(fā)生編輯的基因中，同源基因的交集數(shù)量顯著高于隨機(jī)抽取相同數(shù)量基因所得的同源基因數(shù)量（圖2B、2C），在兩兩物種之間或者三個(gè)物種之間都是一致的比較結(jié)果。因此，可以得出的結(jié)論是，在果蠅和蜜蜂兩個(gè)相距較遠(yuǎn)的進(jìn)化枝上，同源基因在編碼區(qū)中獨(dú)立演化出了編輯位點(diǎn)（圖2D）。雖然編輯位點(diǎn)的位置不保守，但在各自的進(jìn)化枝上都展現(xiàn)出適應(yīng)性信號(hào)。這種趨同演化現(xiàn)象進(jìn)一步支持了RNA編輯的適應(yīng)性假說(shuō)。

圖2.蜜蜂和果蠅RNA編輯的趨同適應(yīng)性演化：（A）在基因Adar上，果蠅和蜜蜂兩個(gè)進(jìn)化枝獨(dú)立演化出改變氨基酸的自身編輯位點(diǎn)；（B）黑腹果蠅（Drosophila melanogaster）、西方蜜蜂（Apismellifera）、大黃蜂（Bombus terrestris）三個(gè)物種編碼區(qū)發(fā)生編輯的同源基因的數(shù)量；（C）發(fā)生編輯的同源基因數(shù)量顯著高于隨機(jī)抽取相同數(shù)量基因所得的結(jié)果；（D）在黑腹果蠅、西方蜜蜂、大黃蜂中，同源基因獨(dú)立獲得編輯位點(diǎn)，呈現(xiàn)出趨同演化

分子生物學(xué)家Francois Jacob于1977年提出了演化的“修補(bǔ)理論”(Evolution and Tinkering)，認(rèn)為演化是不完美的，是一個(gè)不斷修補(bǔ)的過(guò)程；演化修補(bǔ)更有可能是通過(guò)改變基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)；自然選擇是驅(qū)動(dòng)演化修補(bǔ)的重要力量。這項(xiàng)研究工作提示，RNA編輯可能是驅(qū)動(dòng)物種演化修補(bǔ)過(guò)程的一種重要分子機(jī)制。

陸劍、Eli Eisenberg為該論文的共同通訊作者。生命科學(xué)聯(lián)合中心（CLS）博士畢業(yè)生段元格是論文的第一作者。陸劍課題組已畢業(yè)博士生竇圣乾、以色列巴伊蘭大學(xué)Hagit Porath博士以及中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院黃家興研究員為該工作作出重要貢獻(xiàn)。該研究得到科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委（NSFC）和以色列科學(xué)基金會(huì)（ISF）的支持。

參考文獻(xiàn)：

[1]Y. Duan#, S. Dou#, S. Luo#, H. Zhang and J. Lu. Adaptation of A-to-I RNA editing in Drosophila. PLoS Genetics. 2017, 13: e1006648.https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006648

[2]Y. Duan#, S. Dou#, H. Zhang#, C. Wu, M. Wu and J. Lu. Linkage of A-to-I RNA editing in metazoans and the impact on genome evolution. Molecular Biology and Evolution. 2018, 35: 132-148.https://doi.org/10.1093/molbev/msx274

[3]H.Porath, E. Hazan, H. Shpigler, M. Cohen, M. Band, Y. Ben-Shahar, E. Levanon, E. Eisenberg andG. Bloch. RNA editing is abundant and correlates with task performance in a social bumblebee.Nature Communications.2019, 10.https://doi.org/10.1038/s41467-019-09543-w

來(lái)源：北京大學(xué)