2021年2月8日，結(jié)構(gòu)生物學高精尖創(chuàng)新中心肖百龍課題組在《自然?通訊》(Nature Communications) 雜志在線發(fā)表了題為《機械門控離子通道Piezo1介導(dǎo)心臟的機械-化學傳導(dǎo)》（The mechanosensitive Piezo1 channel mediates heart mechano-chemo transduction）的研究長文，揭示了機械門控Piezo1離子通道是作為心肌細胞的機械傳感器，可以直接感受機械力并將其轉(zhuǎn)化為 細胞內(nèi)鈣信號和 活性氧物質(zhì)（reactive oxygen species, ROS）信號，從而維持心臟功能穩(wěn)態(tài)，其表達異常參與心臟疾病的發(fā)生。該研究為一百多年前所發(fā)現(xiàn)的著名的心臟生理學現(xiàn)象 “Frank-Starling 規(guī)律”和“Anrep 效應(yīng)”提供了分子機制方面的解釋，也提示Piezo1可以作為治療心臟疾病的重要新型藥物靶點。
研究背景
機械門控離子通道
心臟跳動過程中經(jīng)歷著劇烈的機械力變化，并可以進行自我調(diào)節(jié)改變心輸出量以適應(yīng)心臟周期中的血液動力學變化。舒張末期容積增加引起心室壁擴張，心肌纖維會被拉長，心室壁受壓，使得心肌的收縮力上升，心輸出量增加，隨后力緩慢持續(xù)增加數(shù)分鐘。這種心臟適應(yīng)前、后負荷使心輸出量增加的機制被分別命名為Frank-Starling規(guī)律和Anrep效應(yīng)。盡管Frank-Starling現(xiàn)象的部分解釋是由于肌源纖維的鈣敏感性增加引起的，同時有證據(jù)表明心肌細胞鈣濃度的增加在調(diào)節(jié)拉伸誘導(dǎo)的心臟收縮增強過程中起關(guān)鍵作用。科學家們推測機械門控陽離子通道賦予心肌細胞機械敏感性并且介導(dǎo)心臟的機械傳導(dǎo)，通過鈣信號傳遞，決定心臟收縮的強度。然而直至100多年后的今天，尚未確定這種潛在的機械傳導(dǎo)通道以及其在正常和患病心臟中的作用。
機械門控Piezo離子通道是哺乳動物中發(fā)現(xiàn)確立的首類機械門控陽離子通道家族，包含Piezo1和Piezo2兩個成員 (Coste et al., Science 2010; Coste, Xiao et al., Nature 2012)。Piezo1在包括內(nèi)皮細胞、紅細胞、平滑肌細胞、上皮細胞以及成骨細胞等多種細胞類型中介導(dǎo)機械敏感陽離子電流，并觸發(fā)下游鈣信號通路以完成廣泛的細胞學功能。Piezo1在血管系統(tǒng)中承擔非常重要的作用，參與調(diào)控包括血管及淋巴管發(fā)育、血管收縮、紅細胞體積以及阻力動脈重塑等諸多生理過程。此外，Piezo1與Piezo2一起被認為作為壓力感受器神經(jīng)元(baroreceptor)中的機械傳感器感受血壓，通過反射性控制心率和心輸出量從而維持血壓穩(wěn)態(tài)。然而，Piezo1在心肌細胞和心臟中的表達和功能尚未被報道。
肖百龍博士課題組利用生化結(jié)構(gòu)、電生理、高通量藥物篩選、轉(zhuǎn)基因小鼠模型以及人類遺傳學等多學科研究手段，聚焦解答機械門控Piezo通道如何將機械力刺激轉(zhuǎn)化為電化學信號，以及其如何利用自身機械敏感性和通道特性來決定相關(guān)的生理病理功能，并致力于開發(fā)以Piezo通道為靶點的新型藥物及技術(shù)。迄今在Piezo通道的三維結(jié)構(gòu)解析 (Nature 2015, 2018, 2019)、分子機制揭示 (Neuron 2016; Nature Communications 2017; Neuron 2020；BioRxiv 2020)、小分子藥物發(fā)現(xiàn) (Nature Communications 2018)、以及生理病理功能探索 (Cell Reports 2019; eLife 2019) 等方面取得了系列重要研究成果。肖百龍博士獲邀為2020年度Annual Review of Pharmacology and Toxicology (2020 Jan 6; 60:195-218) 撰寫了年度綜述文章，系統(tǒng)介紹了Piezo通道在近10年的重要研究進展以及其作為新型藥物靶點進行藥物開發(fā)的重要前景和策略。
探索：發(fā)現(xiàn)Piezo1通道在心臟中的重要作用
在最新發(fā)表的這篇《自然?通訊》研究論文中，研究人員利用多種轉(zhuǎn)基因小鼠模型、結(jié)合單個心肌細胞的機械張力操控、以及鈣和ROS信號的測量檢測手段，發(fā)現(xiàn)Piezo1通道在心肌細胞膜上呈點狀和橫紋樣表達，并作為心肌細胞的機械傳感器介導(dǎo)心臟的機械化學傳導(dǎo)，直接將機械力轉(zhuǎn)化為鈣和ROS信號通路，為解釋機械力和心臟做功之間的正相關(guān)提供了分子基礎(chǔ)。Piezo1在心臟中維持心臟功能穩(wěn)態(tài)平衡，并且在病理條件下影響心臟疾病的發(fā)展。
他們發(fā)現(xiàn)心肌細胞中的Piezo1可以介導(dǎo)機械力誘導(dǎo)下的鈣響應(yīng)以及細胞中鈣穩(wěn)態(tài)平衡。當心肌細胞受到機械力刺激激活Piezo1，依賴Piezo1的Ca2+內(nèi)流通過Rac1-NOX2信號通路調(diào)節(jié)ROS的產(chǎn)生和穩(wěn)態(tài)，進而作用于RyR2(鈣離子釋放通道)來改變其通道活性 (圖1)。表明在這兩個對心臟功能至關(guān)重要的信號分子之間存在Piezo1介導(dǎo)的一個正反饋回路，從而使表達在心肌細胞中的Piezo1能很好的響應(yīng)由心臟跳動產(chǎn)生的劇烈和周期性的機械壓力。
圖：機械門控Piezo1通道介導(dǎo)心肌細胞機械-化學信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、維持心臟功能穩(wěn)態(tài)并參與心臟疾病發(fā)生。
心肌細胞特異性敲除或過表達Piezo1導(dǎo)致鈣信號和 ROS信號失調(diào)以及心臟功能障礙，證明了Piezo1可以維持心臟功能穩(wěn)態(tài)。當心肌細胞受到機械力刺激，Piezo1開放引起的鈣內(nèi)流一方面增加肌漿網(wǎng)鈣庫的含量，并通過NOX2-ROS信號通路增強RyR2的通道活性，可導(dǎo)致心肌細胞在收縮期的鈣反應(yīng)增強從而增加心肌細胞的收縮強度，從而維持心臟正常功能穩(wěn)態(tài)。敲除Piezo1導(dǎo)致鈣內(nèi)流和ROS產(chǎn)生的減少，從而導(dǎo)致肌漿網(wǎng)鈣含量降低以及RyR2通道的敏感性降低，阻斷了正反饋回路，引起心臟泵血功能下降，導(dǎo)致擴張型心肌??；而過表達Piezo1則引起鈣內(nèi)流和ROS過度產(chǎn)生，引起自發(fā)性肌漿網(wǎng)鈣泄漏增加，致使肌漿網(wǎng)鈣庫大量損失，并產(chǎn)生可致心律失常的鈣波，最終導(dǎo)致Piezo1過表達小鼠出現(xiàn)嚴重的心力衰竭和心律失常表型。
在一些組織和細胞中Piezo1通道和機械力之間存在正反饋關(guān)系，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤和成骨細胞。在心臟中也存在這種正反饋關(guān)系，Piezo1在小鼠疾病模型和人類患病心臟中均自主上調(diào)，研究者認為在心臟機械負荷（病理或衰老）刺激下Piezo1首先適應(yīng)性上調(diào)，但由于鈣和ROS信號的正反饋機制，最終導(dǎo)致心肌病的產(chǎn)生。他們發(fā)現(xiàn)Piezo1缺失可以逆轉(zhuǎn)藥物誘導(dǎo)的心肌細胞損傷。因此，阻斷Piezo1有可能作為治療人類心臟疾病的新的治療策略。
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