2021年3月24日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院林欣教授團隊在Science子刊《Science Translational Medicine》雜志上發(fā)表題為“Chimeric STAR receptors using TCR machinery mediate robust responses against solid tumors”的文章，報道了一種新型嵌合STAR受體T細胞在多種實體腫瘤模型中獲得優(yōu)于傳統(tǒng)CAR-T細胞的療效，并揭示了其背后的機制。
近年來，過繼性T細胞療法在腫瘤治療中展現(xiàn)出令人矚目的效果，尤其是靶向CD19抗原的嵌合受體T（CAR-T）細胞在血液腫瘤治療中獲得了很高的響應(yīng)率及持久的腫瘤抑制效果。然而CAR-T 細胞對實體腫瘤的效果差強人意，一方面是由于CAR固有的構(gòu)造和信號特性存在一些缺陷，另一方面實體腫瘤免疫抑制性的微環(huán)境進一步加劇了 T細胞的失能和死亡。研究發(fā)現(xiàn)給CAR-T細胞表達額外的功能分子，如增加檢查點抑制劑和細胞因子信號等，可提高其持續(xù)殺傷實體腫瘤的效果。但是這些方法需要將更多外源基因在T細胞中表達，增加了編輯個體T細胞的復(fù)雜性和不可控性，提高了其臨床應(yīng)用及可控性的難度。
林欣課題組研究團隊提供了一種更簡潔且有效的解決方案。研究者設(shè)計并構(gòu)建了一種新型嵌合受體，命名為合成T細胞受體抗原受體（Synthetic T cell receptor and Antigen Receptor，STAR）。STAR是通過將抗體輕鏈和重鏈可變區(qū)與T細胞受體的α和β鏈恒定區(qū)相融合而得的雙鏈結(jié)構(gòu)（圖1）；其α、β鏈會與T細胞內(nèi)源性的CD3亞基結(jié)合形成復(fù)合體。STAR兼具抗體特異性識別抗原的特點以及類似天然TCR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院林欣團隊在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》發(fā)文報道新型CAR-T細胞抗實體腫瘤的作用和機制-肽度TIMEDOO
圖1.? TCR、CAR和STAR受體的結(jié)構(gòu)示意圖
體外功能實驗結(jié)果顯示，STAR-T細胞展現(xiàn)出和CD28-CAR-T細胞相當(dāng)?shù)奶禺愋詺δ?，同時還保持了和4-1BB-CAR-T細胞一樣的存活和增殖能力。在上皮細胞癌、腦膠質(zhì)母細胞瘤和肝癌的動物模型中，STAR-T細胞展現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)CAR-T細胞的抗腫瘤效果，并且無明顯的毒副作用。進一步的機制研究表明，STAR-T細胞的激活信號具有強度高和抗原敏感性高的特點。此外，STAR受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程和導(dǎo)致的基因表達模式與天然的T細胞受體（TCR）具有高度相似性，而與CAR存在著較大差異。此外，研究結(jié)果顯示，STAR-T細胞和TCR-T細胞無自激活現(xiàn)象，而多種CAR-T細胞均存在較嚴重的自激活情況，持續(xù)的激活使CAR-T細胞更早發(fā)生耗竭。最后，研究者進一步揭示了STAR的構(gòu)造框架可以兼容多種功能結(jié)構(gòu)域，因此可以根據(jù)治療需要來定制多種功能的STAR-T細胞，包括靶向雙靶點、提供共刺激因子信號或增殖信號等。上述STAR-T細胞所具備的良好性質(zhì)（圖2）使其有望成為治療實體腫瘤的新希望。同時，本文的研究成果為嵌合受體的設(shè)計和臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)和實踐經(jīng)驗，并且加深了對T細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制和功能調(diào)控的理解。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院林欣團隊在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》發(fā)文報道新型CAR-T細胞抗實體腫瘤的作用和機制-肽度TIMEDOO
圖2. STAR-T細胞相比傳統(tǒng)CAR-T細胞而言，具有激活強度高、抗原敏感性高的特點，并且不產(chǎn)生自激活信號導(dǎo)致的T細胞耗竭
清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心博士畢業(yè)生劉玥為本文的第一作者，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生劉光娜、醫(yī)學(xué)院博士后王嘉盛為共同第一作者，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生鄭哲宇為本研究做出重要貢獻，林欣教授和趙學(xué)強副研究員為本文的共同通訊作者，本項目的研究受到了國家自然科學(xué)基金委員會、科技部重點研發(fā)項目、北京市科學(xué)技術(shù)委員會、清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心等多個項目的支持。

原文鏈接：

https://stm.sciencemag.org/content/13/586/eabb5191

來源：清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院