慶大霉素是一種有效的氨基糖苷類抗生素，通過干擾細菌蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮抗菌作用，它由中國獨立自主研制成功，不僅應用范圍非常廣，而且也是為數(shù)不多高效又價格低廉的抗生素。

據(jù) ScienceDaily 介紹：“慶大霉素在美國的醫(yī)院中用于治療各種細菌感染，包括新生兒和其他易感患者（如囊性纖維化患者）的感染。它在發(fā)展中國家很流行，因為它既高效又便宜。然而研究人員估計，接受這種藥物治療的患者中，多達 20％ 會經(jīng)歷某種程度的不可逆性聽力損失?！?/p>

但是，它的使用受限于嚴重的耳毒性副作用。而慶大霉素應用于治療的需求越來越多，因此科學家一直在努力克服相關副作用。

近日，斯坦福大學耳鼻喉科教授 Alan Cheng 與 Anthony Ricci 和 Mary O’Sullivan 等研究人員共同致力于改良慶大霉素方法，使其在治療疾病的同時不被耳聾這一嚴重副作用困擾，相關論文發(fā)布在《美國科學院院報》（PNAS）上，論文標題為《慶大霉素 C 亞型的抗菌作用與耳毒性作用的分離》（Dissociating antibacterial from ototoxic effects of gentamicin C-subtypes）。

圖 | 論文（來源：PNAS）

慶大霉素其實是復合物，由五個結構上不同的 C 亞型（C1，C1a，C2，C2a，C2b）和<10% 雜質(zhì)組成。而本次的“研究難點是難以化學分離復合物各個部分”，Alan Cheng 說，“我們建立了純化慶大霉素 C 亞型的方法，這一重大發(fā)現(xiàn)可以優(yōu)化慶大霉素配方，降低耳聾性副作用?！?/p>

圖 | 慶大霉素五種結構上不同的 C 亞型（來源：PNAS）

“我們有一個開創(chuàng)性的想法”，斯坦福大學教授 Anthony Ricci 說，“由于耳毒性和抗菌活性與 C 亞型不直接相關，我們推測，在不改變抗菌活性的情況下，可以用較少的耳毒性成分重組醫(yī)院慶大霉素。”

圖 | 醫(yī)院慶大霉素成分具有不同程度的耳毒性（來源：PNAS）

研究人員用體外損傷模型得到了慶大霉素不同 C 亞型的耳毒性，發(fā)現(xiàn) C2b 耳毒性最小，雜質(zhì)西索米星（sisomicin）耳毒性最大，實驗結果通過了顯著性檢驗，證明了假設的合理性。Ricci 假設，“沒有雜質(zhì)的慶大霉素復合物可能有較少耳毒性，并且不改變抗菌活性。”

圖 | 慶大霉素亞型的結構-活性關系：耳毒性和抗菌活性（來源：PNAS）

C 亞型在耳毒性方面存在差異，但在抗菌性廣度或效力方面差異很小，因此研究人員推測可以重新配制慶大霉素復合物以最大程度地降低耳毒性并保持抗菌作用。

基于此，研究人員準備了一種復合物作為參考，由完全無雜質(zhì)的 C 亞型組成（復合物 1）。實驗結果顯示，去除雜質(zhì)對抗菌活性幾乎沒有影響，結合之前的研究結論，去除雜質(zhì)可以很好平衡耳毒性與抗菌活性之間的關系。

圖 |醫(yī)院慶大霉素的重組顯示耳毒性減少，抗菌活性不受損（來源：PNAS）

“為了進一步探索新配方，我們?nèi)コ?C2，因為它是耳毒性較大的 C 亞型”，Ricci 說，“我們還去除了 C1，它具有類似耳毒性的最小抗菌成分?！?/p>

這兩種成分用耳毒性最小的 C2b 代替（復合物 2），通過比較復合物 1 與復合物 2，他們發(fā)現(xiàn)復合物 2 的耳毒性更小，并且顯示相等的抗菌效力。

這些數(shù)據(jù)表明，可以使用毒性最小的亞型 C2b 重新配制慶大霉素復合物，以減少耳毒性，同時保持抗菌藥物的廣度和效力。

研究人員寫道：“ C 亞型的單獨復合物和重新配制的復合物均顯示出降低的耳毒性，同時保持了抗菌活性，從而成為重新配制藥物的概念證據(jù)，以最大程度地降低患者的慶大霉素的耳毒性。

據(jù)悉，Ricci 與 Cheng 在 2007 年就共同研究出了新專利抗生素 N1MS，并在小鼠上進行試驗，發(fā)現(xiàn)抗生素治愈了尿路感染并未引起耳聾，但是沒有在人體中測試。

此次的研究進一步確定毒性最低的亞型為 C2b，并且這些亞型已經(jīng)獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局批準，可以不再進行測試應用于患者。

“這個研究給受細菌感染困擾的病患帶來福音”，Ricci 說，“沒有了聽力損失的風險，慶大霉素可以更好造福于人類?！?/p>

研究小組還指出，“每種慶大霉素亞型的耳毒性特性似乎與它們各自與內(nèi)耳內(nèi)特定通道相互作用的方式有關。更具體地說，他們發(fā)現(xiàn)與這些通道結合最強的抗生素亞型往往毒性最低?！?/p>

此外，他們正計劃制造一種新的氨基糖苷，以便進一步降低耳聾的風險。

來源：麻省理工科技評論