廈門大學李勤喜教授課題組于2021年3月8日在Oncogene上在線發(fā)表了題為“c-Src facilitates tumorigenesis by phosphorylating and activating G6PD”的研究論文。該論文揭示了原癌基因SRC編碼的非受體酪氨酸激酶c-Src通過磷酸化并激活葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）,增強戊糖磷酸途徑通量，促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制。

戊糖磷酸途徑的代謝產(chǎn)物NADPH和核糖-5-磷酸是細胞脂肪酸、核酸等合成代謝的重要原料，同時NADPH能抵抗細胞內(nèi)氧自由基（ROS）的升高，保護細胞免受ROS的損傷，因此，戊糖磷酸途徑的激活在腫瘤細胞增殖中起重要作用。在該項研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)c-Src能與戊糖磷酸途徑的限速酶G6PD直接相互作用并磷酸化G6PD的Tyr112位點，進而促進其酶活性。在酶的動力學上，Tyr112位點的磷酸化能降低G6PD與其底物葡萄糖-6-磷酸的Km值，同時增強Kcat值，從而增強G6PD的催化活性。敲除G6PD及敲除后回補G6PD-Y112F突變體均顯著削弱腫瘤細胞內(nèi)NADPH和核糖-5-磷酸的生成，進而削弱其增殖、成瘤能力。同時，在臨床結(jié)直腸癌樣品中，c-Src的活性和G6PD Tyr112位點的磷酸化密切相關(guān)，表明c-Src磷酸化G6PD Tyr112可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用?？傊撗芯堪l(fā)現(xiàn)了c-Src通過激活戊糖磷酸途徑的限速酶G6PD增強戊糖磷酸途徑通量，以最大程度滿足腫瘤細胞增殖需求的機制，為將G6PD作為腫瘤治療靶點及將G6PD-Y112的磷酸化水平作為腫瘤預后評估的潛在指標提供了證據(jù)。

李勤喜教授團隊近年來一直從事c-Src調(diào)控腫瘤代謝的研究，曾發(fā)現(xiàn)c-Src能磷酸化并激活糖酵解的限速酶己糖激酶HK（Zhang J et al., 2017, Nature communications）及另一個關(guān)鍵酶PFKFB3（Ma H et al., 2020, Cell Reports），增強糖酵解的速率，促進腫瘤發(fā)生發(fā)展。

廈門大學生命科學學院李勤喜教授為本文的通訊作者，廈門大學生命科學學院博士后馬歡歡和博士生張鳳瓊為該論文的共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金（U1705287和91857102）和廈門大學細胞應(yīng)激生物學國家重點實驗室開放研究基金（SKLCSB2020KF002和SKLCSB2019KF005）的資助。

文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41388-021-01673-0

來源：廈門大學