腫瘤是危害人類健康和生命的主要疾病之一，隨著免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等學(xué)科的交叉融合，腫瘤免疫治療技術(shù)迅速發(fā)展，已成為抗腫瘤治療的重要手段。

PD-1蛋白表達(dá)于活化T細(xì)胞表面，能傳導(dǎo)免疫信號(hào)，抑制T細(xì)胞的增殖和效應(yīng)功能；PD-1的配體為PD-L1蛋白，主要表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞（APCs）或腫瘤細(xì)胞表面。PD-L1與PD-1相互作用可抑制T細(xì)胞殺傷反應(yīng)，幫助腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，PD-1/PD-L1已成為臨床上治療多種類型腫瘤的熱門靶點(diǎn)。針對(duì)PD-1或PD-L1的抗體已被FDA批準(zhǔn)用于二線甚至一線治療各種癌癥，如非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，腎細(xì)胞癌，黑色素瘤和典型的霍奇金淋巴瘤等。但對(duì)于不同類型的腫瘤，單抗藥物的臨床反應(yīng)率并不一致且普遍較低，其中部分實(shí)體瘤反應(yīng)率僅為20%左右。同時(shí)，這些單抗藥物價(jià)格昂貴，大多數(shù)患者在用藥后，治療效果往往難以達(dá)到預(yù)期，并產(chǎn)生耐藥問(wèn)題。

針對(duì)PD-1/PD-L1抗體藥物的多種不足，科學(xué)家們?cè)噲D尋找可以替代抗體的小分子藥物，提高療效，降低成本，并克服抗體藥物的耐藥性。

近日，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/良渚實(shí)驗(yàn)室夏宏光團(tuán)隊(duì)在 Nature Communications期刊發(fā)表了題為：ARIH1 Signaling Promotes Anti-tumor Immunity by Targeting PD-L1 for Proteasomal Degradation的研究論文。

該研究篩選到了一系列能降低PD-L1膜蛋白水平的先導(dǎo)化合物，鑒定了PD-L1蛋白新的E3泛素連接酶ARIH1，揭示了EGFR-GSK3α-ARIH1通路調(diào)控腫瘤免疫的新機(jī)制，提示ARIH1有望成為腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)。

腫瘤有冷熱之分，即所謂的“冷腫瘤”和“熱腫瘤”，指有免疫源性的腫瘤（熱腫瘤）和無(wú)免疫源性的腫瘤（冷腫瘤）。

熱腫瘤：腫瘤組織附近已經(jīng)聚集了不少免疫細(xì)胞，免疫細(xì)胞已經(jīng)在這里跟癌細(xì)胞發(fā)生過(guò)殊死搏斗，然而，道高一尺魔高一丈，癌細(xì)胞占據(jù)了上風(fēng)，但是，勝負(fù)仍未塵埃落定，戰(zhàn)場(chǎng)依然“火熱”。

冷腫瘤：與熱腫瘤相對(duì)，腫瘤組織中沒(méi)有或者只有很少的免疫細(xì)胞，這里免疫細(xì)胞未曾與癌細(xì)胞戰(zhàn)斗過(guò)，戰(zhàn)場(chǎng)甚至沒(méi)能點(diǎn)燃。

夏宏光團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于靶向蛋白降解的機(jī)制研究和藥物開發(fā)。在該項(xiàng)目中，他們首先建立了基于PD-L1膜蛋白水平分析的高通量藥物篩選模型，并對(duì)2000多個(gè)FDA批準(zhǔn)的藥物或候選藥物進(jìn)行了篩選，鑒定了一系列調(diào)控PD-L1膜蛋白水平下降的先導(dǎo)化合物，其中包括已經(jīng)報(bào)道的JAK/STAT、PI3K/AKT/mTOR等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑，以及該團(tuán)隊(duì)參與研發(fā)的第三代EGFR抑制劑ES-072。

進(jìn)一步研究提示，ES-072通過(guò)EGFR-GSK3α通路誘導(dǎo)PD-L1蛋白胞內(nèi)段S279和S283位點(diǎn)磷酸化水平增加，促進(jìn)PD-L1和ARIH1結(jié)合，調(diào)控PD-L1通過(guò)蛋白酶體降解。

EGFR-GSK3α-ARIH1信號(hào)通路調(diào)控PD-L1的蛋白酶體降解

4T1是一種小鼠乳腺癌細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)表明，ARIH1過(guò)表達(dá)的4T1細(xì)胞接種至免疫系統(tǒng)缺陷的裸鼠體內(nèi)后，其生長(zhǎng)和增殖速度與野生型4T1細(xì)胞無(wú)異；然而接種至野生型小鼠乳腺周圍皮下后，ARIH1過(guò)表達(dá)的4T1腫瘤生長(zhǎng)顯著抑制甚至消退，同時(shí)免疫微環(huán)境中GzmB+的腫瘤殺傷性T細(xì)胞明顯增多。

考慮到4T1細(xì)胞是一種著名的冷腫瘤，PD-1/PD-L1抗體單獨(dú)使用幾乎對(duì)4T1腫瘤沒(méi)有抑制作用，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果還提示，ARIH1不僅可以調(diào)控PD-L1降解，而且可以重塑腫瘤微環(huán)境，可能是將“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”的關(guān)鍵分子。

臨床上三陰性乳腺癌也是著名的 “冷腫瘤”，PD-1抗體在該適應(yīng)癥上的臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)失敗；夏宏光團(tuán)隊(duì)的研究成果提示，誘導(dǎo)ARIH1表達(dá)的藥物小分子有望成為治療包括三陰性乳腺癌在內(nèi)的一系列“冷腫瘤”的靶向新藥。

浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院吳優(yōu)倩博士后，張超副教授，2020級(jí)博士生劉小蘭及邵逸夫醫(yī)院何正富主任醫(yī)師為該論文的共同第一作者。浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、良渚實(shí)驗(yàn)室夏宏光研究員為主要通訊作者，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院應(yīng)頌敏教授和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Ayaz Najafov博士為共同通訊作者。該項(xiàng)目得到國(guó)家自然科學(xué)基金的資助。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-22467-8

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院微生物研究所