2021年8月10日，深圳華大生命科學(xué)研究院精準(zhǔn)健康研究所智能算法團(tuán)隊(duì)在知名學(xué)術(shù)雜志《遺傳學(xué)前沿》（Frontiers in Genetics）在線發(fā)表了題為“deepMNN: Deep Learning-Based Single-Cell RNA Sequencing Data Batch Correction Using Mutual Nearest Neighbors”的研究論文，文章提出了一種新的基于深度學(xué)習(xí)模型進(jìn)行單細(xì)胞RNA測序數(shù)據(jù)（scRNA-seq）批次效應(yīng)校正的方法deepMNN。

華大研究院開發(fā)基于深度學(xué)習(xí)的單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)分析新方法deepMNN-肽度TIMEDOO

Frontier in Genetics 官網(wǎng)截圖

高通量單細(xì)胞RNA測序技術(shù)的快速發(fā)展產(chǎn)生了海量的scRNA-seq數(shù)據(jù)，充分利用并整合不同數(shù)據(jù)集進(jìn)行大規(guī)模單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)挖掘可以為細(xì)胞異質(zhì)性及其進(jìn)化動(dòng)力學(xué)提供更多新的見解。然而不同scRNA-seq數(shù)據(jù)可能產(chǎn)生于不同時(shí)間和測序平臺(tái)，這些數(shù)據(jù)之間不可避免的存在技術(shù)或無生物學(xué)意義差異的批次效應(yīng)。雖然目前已經(jīng)提出了許多scRNA-seq數(shù)據(jù)批次效應(yīng)校正算法，但大多數(shù)方法需要消耗大量內(nèi)存和時(shí)間，且這種需求隨著不斷增加的scRNA-seq數(shù)據(jù)會(huì)進(jìn)一步加劇。

研究團(tuán)隊(duì)基于深度學(xué)習(xí)模型設(shè)計(jì)并開發(fā)了deepMNN方法用于校正scRNA-seq數(shù)據(jù)批次效應(yīng)。deepMNN通過主成分分析降維并在其子空間中計(jì)算批次間的互近鄰對（MNN pairs），然后構(gòu)建一個(gè)基于深度殘差網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)模型消除批次效應(yīng)。deepMNN通過自己特有的損失函數(shù)指導(dǎo)其進(jìn)行模型學(xué)習(xí)從而消除scRNA-seq數(shù)據(jù)間的批次效應(yīng)。

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deepMNN框架。（A）deepMNN工作流示意圖，（B）批次矯正網(wǎng)絡(luò)中的殘差模塊。

為了評估deepMNN的批次效應(yīng)校正效能，文章使用4種不同批次場景的scRNA-seq數(shù)據(jù)集，包括（A）兩個(gè)批次且細(xì)胞類型相同，（B）兩個(gè)批次但細(xì)胞類型不同（即batch-specific數(shù)據(jù)），（C）多個(gè)批次數(shù)據(jù)集，（D）大規(guī)模數(shù)據(jù)集。

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文章使用的4種不同批次的scRNA-seq數(shù)據(jù)

文章在4種不同場景下比較了deepMNN和常用的批次效應(yīng)校正算法（Harmony, Scanorama和Seurat V4）以及已發(fā)表的基于深度學(xué)習(xí)的批次效應(yīng)校正方法（MMD-ResNet和scGen）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與其他校正方法相比，deepMNN不僅在定性指標(biāo)（UMAP可視化結(jié)果）和定量指標(biāo)（batch and cell entropy, ARI F1 score 和 ASW F1 score）方面達(dá)到較好或可比的性能，且處理大數(shù)據(jù)時(shí)在運(yùn)算時(shí)間方面有較大優(yōu)勢。

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在“兩個(gè)批次且細(xì)胞類型相同”的場景下，deepMNN與其他常用批次效應(yīng)校正算法的定性和定量比較結(jié)果

值得注意的是，對于多批次數(shù)據(jù)，目前常見的批次效應(yīng)校正算法如Scanorama 和 Seurat V4一次只合并兩個(gè)數(shù)據(jù)集，并通過迭代來完成多個(gè)數(shù)據(jù)集的集成。而deepMNN 是目前已知第一個(gè)可以一步整合多個(gè)批次 scRNA-seq 數(shù)據(jù)的方法。對于大規(guī)模數(shù)據(jù)集HCA（總計(jì)達(dá)528014個(gè)細(xì)胞）中進(jìn)行批次效應(yīng)校正，由于Seurat V4 和scGen超出了64G內(nèi)存限制使其不可運(yùn)行，deepMNN使用17分鐘完成了該大規(guī)模數(shù)據(jù)集的批次效應(yīng)校正，而Harmony和Scanorama則分別需要大約35分鐘和77分鐘。

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在大規(guī)模數(shù)據(jù)集HCA場景下，deepMNN與其他常用批次效應(yīng)校正算法的定性比較

總之，文章基于深度學(xué)習(xí)模型提出新的單細(xì)胞RNA測序數(shù)據(jù)批次效應(yīng)校正方法deepMNN，準(zhǔn)確性優(yōu)于現(xiàn)有常用方法，特別是在大規(guī)模數(shù)據(jù)集的情況下，deepMNN算法的時(shí)間復(fù)雜度和空間復(fù)雜度均表現(xiàn)優(yōu)異，同時(shí)deepMNN一步即可整合多批次數(shù)據(jù)集，無需多次迭代。

深圳華大生命科學(xué)研究院白勇博士、金鑫研究員為論文共同通訊作者。