前列腺癌是男性癌癥死亡的主要原因之一，目前主要治療方法是抗雄激素治療，然而不少患者會(huì)進(jìn)展為去勢(shì)抵抗前列腺癌并發(fā)生轉(zhuǎn)移（CRPC）。目前針對(duì)CRPC沒(méi)有有效的治療方法，包括免疫治療。2021年1月10日，Nature Communications在線發(fā)表北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心吳虹教授課題組題為“Overcoming resistance to immune checkpoint therapy in PTEN-null prostate cancer by intermittent anti-PI3Kα/β/δtreatment”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)新型PI3K抑制劑BAY1082439通過(guò)調(diào)節(jié)PTEN缺失的前列腺癌的免疫抑制通路和腫瘤免疫微環(huán)境，提高癌細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的響應(yīng)，為前列腺癌患者獲益于免疫治療提供了臨床前依據(jù)。

PTEN缺失導(dǎo)致的PI3K-AKT信號(hào)通路異常激活是前列腺癌最常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)因素。2018年，吳虹課題組與拜耳公司合作，證實(shí)同時(shí)靶向α，β和δ三個(gè)亞型的新型PI3K抑制劑BAY1082439可以抑制Pten缺失前列腺癌模型鼠的癌細(xì)胞增殖。在最新研究中，吳虹課題組又進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)間隔性BAY1082439給藥可通過(guò)抑制PI3K調(diào)控的免疫抑制通路而上調(diào)癌細(xì)胞抗原呈遞和T細(xì)胞趨化因子表達(dá)，減少腫瘤中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞介導(dǎo)的外源性免疫抑制，從而增加CD8+T細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)及殺傷，保證后繼抗PD-1免疫治療的療效。

間隔性BAY1082439處理將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤從而促進(jìn)ICT療法療效。左圖：在PTEN缺失前列腺腫瘤中，癌細(xì)胞上調(diào)PI3K通路，抑制IFN通路、抗原呈遞和T細(xì)胞趨化因子表達(dá)。同時(shí)腫瘤微環(huán)境中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制CD8+T細(xì)胞激活和增殖，造成“冷”腫瘤的狀態(tài)。中圖：間隔性BAY1082439處理激活癌細(xì)胞的IFN通路并上調(diào)抗原呈遞功能，同時(shí)抑制腫瘤微環(huán)境中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。吸收癌細(xì)胞抗原的樹突狀細(xì)胞遷移到腫瘤內(nèi)三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）中，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞激活和克隆增殖。克隆增殖的CD8+T細(xì)胞被腫瘤細(xì)胞表達(dá)的T細(xì)胞趨化因子吸引，浸潤(rùn)到腫瘤中，使“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤。浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞上調(diào)自身PD-1表達(dá)并分泌IFNγ細(xì)胞因子，刺激腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1，削弱其免疫活性。右圖：在間隔BAY1082439處理后的“熱腫瘤”中加入抗PD-1抗體可有效促進(jìn)T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷能力。

鑒于PI3K通路異常激活是癌癥中最常見(jiàn)上調(diào)的信號(hào)通路，本研究也對(duì)其他腫瘤應(yīng)用PI3K抑制劑靶向治療和聯(lián)合免疫治療提供了臨床前依據(jù)。

吳虹為本文通訊作者。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院PTN項(xiàng)目博士研究生戚志為第一作者；生命科學(xué)學(xué)院李程課題組博士研究生徐子晗提供了重要的生物信息學(xué)支持，吳虹課題組張留珍為小鼠實(shí)驗(yàn)提供了支持，吳虹課題組其他研究人員也有參與。拜耳公司前研究員劉寧姝也為論文提供了重要指導(dǎo)。這項(xiàng)研究得到了北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心，深圳灣實(shí)驗(yàn)室重點(diǎn)項(xiàng)目的資金支持及北京大學(xué)和清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院儀器中心的技術(shù)支持。

來(lái)源：北京大學(xué)