人體內的腫瘤就像一座處于戰(zhàn)爭狀態(tài)的城市，充滿了癌細胞、免疫細胞、血管、信號分子和周圍組織。你可以知道“戰(zhàn)爭”的基本信息，但是你無法知道他們之間的關系和組織結構。

現(xiàn)在來自博德研究所（Broad Institute）、麻省總醫(yī)院、MIT等機構的研究人員對這個組織結構有了新的認知。他們發(fā)現(xiàn)，在一些人類結腸直腸腫瘤中，免疫細胞聚集成群，就像士兵動員成隊一樣。通過組合使用單細胞分析和成像技術的獨特方式，以及新開發(fā)的數(shù)據(jù)分析方法，科學家們發(fā)現(xiàn)了以前在腫瘤中沒有觀察到的細胞空間組織結構。

在人類結直腸腫瘤的一個亞群中，免疫細胞如激活的和潛在的腫瘤反應性T細胞（白色、綠色和品紅色）被組織成 “樞紐”，圍繞著惡性細胞（藍色），表達吸引免疫細胞的分子（黃色）。

這項發(fā)表在《Cell》（細胞）期刊的研究指出，某些類型的結直腸腫瘤中存在的相互作用的免疫細胞網絡往往更容易被免疫系統(tǒng) “看到”。這表明含有這些樞紐的癌癥可能更容易對稱為免疫療法的抗癌藥物產生反應，免疫療法藥物將刺激免疫系統(tǒng)殺死癌細胞。來自博德研究所、麻省總醫(yī)院、MIT等機構的科學家表示，這項研究可能揭示出免疫療法如何對其他腫瘤更有效。

“通過分析腫瘤中每個細胞的活動，我們能夠“傾聽”細胞之間的對話，并辨別出一個我們以前看不到的組織結構?！痹撗芯康墓餐谝蛔髡?、博德研究所細胞回路項目的共同主任、麻省總醫(yī)院癌癥免疫學中心主任、哈佛醫(yī)學院教授Nir Hacohen表示。

Nir Hacohen教授

博德研究所細胞回路項目的共同主任

麻省總醫(yī)院癌癥免疫學中心主任

哈佛醫(yī)學院教授

具有不同免疫反應的腫瘤

在遺傳和分子水平上，結直腸癌可以分為兩種類型。錯配修復缺陷（MMRd）的腫瘤是不能正確修復細胞分裂時發(fā)生的DNA錯誤，從而導致癌細胞突變的積累。這些腫瘤往往對新的免疫療法有反應。另一方面，錯配修復能力強（MMRp）的腫瘤不會積累那么多的突變，對現(xiàn)有免疫療法的反應也不太理想。另一方面，錯配修復能力高效（MMRp）的腫瘤不會積累那么多的突變，對現(xiàn)有免疫療法的反應也不太理想。

研究小組希望探究 MMRd 和 MMRp 腫瘤中免疫細胞功能的差異。通過與波士頓多家醫(yī)院的醫(yī)生和 Evergrande Center 的免疫學家合作，研究人員從尚未接受任何治療的患者中收集了34例 MMRd 和29例 MMRp 結直腸腫瘤。利用博德研究所的云計算能力，研究小組分析了來自這些腫瘤的近40萬個細胞，使用單細胞 RNA 測序對它們進行分析，這使得他們能夠確定哪些基因在每個單獨細胞中的表達。

以前，研究人員使用這種數(shù)據(jù)將細胞聚類為不連續(xù)的類別，然后描述每種細胞類型的基因表達模式。如今，研究小組開發(fā)了一套新的數(shù)據(jù)分析方法，以研究更細微的基因活動程序，以及不同細胞中的程序如何相互聯(lián)系和協(xié)調。

利用這些新的分析工具，研究小組發(fā)現(xiàn)特定的基因程序和細胞類型只存在于MMRd腫瘤中，而MMRd腫瘤對免疫療法的反應更強烈。此外，只有MMRd腫瘤的某些子集顯示出與抗腫瘤免疫有關的細胞活動和基因程序。

免疫活動樞紐

之后，科學家們開始尋找在不同的細胞類型中相互協(xié)調的基因程序–當一個基因程序的表達上升或下降時，另一個程序也會協(xié)同變化。分析顯示，惡性腫瘤細胞與T細胞和骨髓細胞這兩類免疫細胞可能產生協(xié)同作用，并開啟特定的基因程序。為了解表達這些基因程序的細胞在腫瘤內是如何組織的，該團隊在顯微鏡下分析了患者的腫瘤樣本，重點關注具有協(xié)調基因程序的T細胞和癌細胞之間的相互作用。這使他們能夠鎖定深入腫瘤內部的免疫細胞集群樞紐。

科學家們還注意到，與MMRp腫瘤相比，MMRd腫瘤（對免疫療法反應更好）中的樞紐出現(xiàn)率更高。他們假設，這些樞紐可能參與了腫瘤對免疫治療的反應。同時令人振奮的是，研究小組通過計算分析預測的一些最強的相互作用信號確實可以在現(xiàn)實中觀察到空間組織上的細胞樞紐。

事實證明，這些腫瘤的免疫學表征是相當有組織的，而不是彌漫性的，特別是當我們觀察MMRd腫瘤時，這些清晰的結構包含了活躍的免疫細胞。

目前，研究團隊現(xiàn)在正在計劃使用相同的方法來追蹤結直腸腫瘤中的免疫細胞如何改變它們的基因表達模式以及在免疫治療過程中他們之間是如何相互交流的。這項研究希望為今后研究癌癥細胞間的組織結構提供一個框架。

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參考原文鏈接：

https://www.broadinstitute.org/news/researchers-discover-immune-cell-%E2%80%9Chubs%E2%80%9D-hiding-tumors

Cell：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00945-4

編輯：李麗