核受體PPARg (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma)是細胞感應外界物質(zhì)與能量信號的分子感受器，亦是控制細胞代謝流動，調(diào)控細胞命運的效應器。近年來，南京大學沈萍萍教授團隊在PPARg翻譯后修飾相關蛋白質(zhì)機器解析，關鍵代謝調(diào)控分子元件鑒定等方面，取得了系列的研究成果，并相繼發(fā)表于Signal Transduct Target Ther、Nat Commun，Adv Sci等雜志。基于此研發(fā)的代謝重編程體系也被應用于新型細胞療法的構建之中，相關成果已開啟臨床研究與轉化。

近日，沈萍萍教授團隊與溫州醫(yī)科大學李校堃院士團隊合作，于該領域內(nèi)又取得一項重要突破：首次在PPARg的DNA結合區(qū)（DNA binding domain, DBD）中鑒定了一種全新的翻譯后修飾模式—T166磷酸化，并確證其為控制米色脂肪細胞分化發(fā)育的分子“開關”（圖1）。進一步的機制研究發(fā)現(xiàn)T166 位點位于PPARg的DBD兩個鋅指結構的中央，當該位點被蛋白激酶?PKCa催化并發(fā)生磷酸化修飾時，可改變?DBD 構象，并通過別構調(diào)節(jié)的方式，影響配體結合區(qū)（Ligand binding domain, LBD）與轉錄輔因子的結合，進而調(diào)控PPARg 的轉錄活性與轉錄偏好性，影響米色脂肪細胞的分化與機體糖脂代謝穩(wěn)態(tài)。鑒于PPARg?T166磷酸化在脂肪細胞代謝重編程中的重要調(diào)控地位，本研究進一步針對PKCa-PPARg 分子互作關聯(lián)，設計了相應的基因/化學干預策略，并在動物模型中成功應用，高效誘導了米色脂肪細胞的生物發(fā)生，改善了胰島素抵抗、高血脂等代謝紊亂狀態(tài)。該研究不僅提出了PPARg翻譯后修飾調(diào)控脂肪細胞分化與代謝功能的新機制與新理論，拓寬了對PPARg生物學功能的認知，更提供了促進米色脂肪細胞分化而治療代謝性疾病的新方法。

1. PKCa介導的PPARgT166磷酸化可控制米色脂肪細胞分化并重塑細胞脂代謝穩(wěn)態(tài)

目前，該研究成果以“Blockage of PPARγ T166 phosphorylation enhances the inducibility of beige adipocytes and improves metabolic dysfunctions”為題，于2022年11月03日在Cell death & Differentiation上在線發(fā)表。論文鏈接為https://www.nature.com/articles/s41418-022-01077-x。南京大學博士研究生楊南飛為文章第一作者，南京大學生命科學學院、醫(yī)藥生物技術國家重點實驗室沈萍萍教授，溫州醫(yī)科大學藥學院/甌江實驗室李校堃院士為該論文的共同通訊作者。北京大學生命科學學院紀建國教授、南京鼓樓醫(yī)院孫凌云主任、溫州醫(yī)科大學藥學院黃志鋒教授、中國科學院上海藥物研究所周虎研究員、以及加州大學洛杉磯分校楊偉教授等為該研究的合作科學家。該研究工作得到了科技部國家重點研發(fā)計劃重點專項“蛋白質(zhì)機器與生命過程調(diào)控”（2017YFA0506000）、廣東省基礎與應用基礎研究基金區(qū)域聯(lián)合基金項目（重點項目）（2021B1515120016）的資助與支持。

來源：南京大學