12月2日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國課題組與香港中文大學合作，在《自然-通訊》（Nature Communications）上，在線發(fā)表了題為Nuclear Localization of Mitochondrial TCA Cycle Enzymes Modulates Pluripotency via Histone Acetylation（《線粒體TCA循環(huán)酶入核通過組蛋白乙?；{控多能性》）的最新研究成果。研究發(fā)現(xiàn)，多種線粒體TCA循環(huán)酶在多能干細胞獲得、狀態(tài)轉變以及轉變?yōu)槿芨杉毎冗^程均存在從線粒體轉運到細胞核的現(xiàn)象，且核定位TCA循環(huán)酶調控上述過程。核定位丙酮酸脫氫酶（Pdha1）可促進細胞核內乙酰CoA從而促進組蛋白乙?；揎?，并進一步打開多能性相關基因，推進多能性獲得。該研究揭示了線粒體TCA循環(huán)酶入核通過表觀遺傳調控多能性的重要作用，拓展了線粒體反向信號調控干細胞多能性的新模式。

哺乳動物細胞存在兩個具有遺傳物質的細胞器——細胞核與線粒體。這兩者約二十億年前相遇，便開始了相戀相依的進化歷程。多能干細胞獨特的自我更新能力與分化為多種細胞類型的能力，使其在再生醫(yī)學和發(fā)育生物學研究中受到關注。胚胎干細胞（embryonic stem cell，ESCs）與誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）是常見的多能干細胞。多能干細胞具有特殊的表觀遺傳修飾狀態(tài)，而許多線粒體代謝產物如乙酰輔酶A、α-酮戊二酸、NAD+等作為組蛋白修飾酶的輔基直接發(fā)揮重要作用。劉興國團隊以多能干細胞模型系統(tǒng)地闡明了線粒體氧離子調控組蛋白甲基化與DNA甲基化，線粒體代謝產物調控組蛋白乳酸化、乙?；?，線粒體磷脂調控組蛋白乙酰化及基因表達等一系列通過反向信號模式調控細胞核的全新模式。

三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle，TCA cycle）作為需氧生物體內普遍存在的代謝途徑，是物質代謝與能量代謝的重要樞紐。線粒體TCA循環(huán)酶正常行駛功能是TCA循環(huán)維持的關鍵。TCA循環(huán)酶在一些惡性腫瘤細胞中能從線粒體轉運到細胞核內發(fā)揮DNA修復和表觀遺傳調控的作用。然而，TCA循環(huán)酶在多能性獲得與轉變中時空調控的規(guī)律和作用尚不清楚。

劉興國團隊聚焦多能性的各個過程，包括多能干細胞獲得（iPSCs重編程）、始發(fā)態(tài)-原始態(tài)轉變（Primed-Naive轉變）、轉變?yōu)槿芨杉毎‥SCs-類二細胞期細胞（2CLCs）轉變）。以上過程均發(fā)現(xiàn)線粒體內TCA循環(huán)酶類，包括Pdha1、Pcb、Aco2、Cs、Idh3a、Ogdh、Sdha、Mdh2等存在從線粒體向細胞核轉運的現(xiàn)象。其中，過表達核定位TCA循環(huán)酶Pdha1、Pcb、Aco2、Cs、Idh3a能促進干細胞多能性的獲得以及Primed-Naive轉變。另外，核定位的Pdha1促進ESCs向2CLCs轉變。Pdha1對多能干細胞命運的作用依賴于其丙酮酸脫氫酶活性。

研究發(fā)現(xiàn)，在多能性獲得過程中，核定位TCA循環(huán)酶Pdha1不改變細胞的有氧呼吸及糖酵解動態(tài)平衡。核定位Pdha1通過促進細胞核內乙酰輔酶A的合成為組蛋白乙酰化提供反應底物，促進組蛋白H3乙酰化，尤其是H3K9與H3K27兩個位點的乙酰化修飾水平。進一步，研究顯示，核定位Pdha1能促進多能性相關基因的轉錄起始位點以及增強子區(qū)域的H3K9ac和H3K27ac水平。核定位Pdha1能促進P300以及重編程因子Sox2/Klf4/Oct4對它們下游靶標（多能性基因）的結合，并促進多能性相關基因染色質的重塑，進而促進多能性的獲得。

該工作為目前新的組蛋白修飾如組蛋白棕櫚?；?、巴豆酰化、丁?；揎椀鹊难芯刻峁┝诵碌难芯克悸罚ㄟ@些修飾依賴于線粒體產生的代謝物）。本研究描述了多個TCA循環(huán)酶的轉運入核。除Pdha1外，其他TCA循環(huán)酶可能在調節(jié)細胞核中的表觀遺傳學中發(fā)揮類似作用，提示細胞核中可能存在類似線粒體中的復雜代謝循環(huán)，并調控多種表觀遺傳途徑。

本研究闡明的Pdha1轉運入核為組蛋白乙酰化提供局部乙酰輔酶A，是全新的通過活躍的組蛋白乙?；S持染色質開放狀態(tài)的新途徑。這一途徑對于多能性頗為重要，并表明其在早期發(fā)育中的重要生理意義。腫瘤干細胞同樣表現(xiàn)出開放的染色質結構、過度活躍的組蛋白乙酰化和從氧化磷酸化到無氧糖酵解的代謝轉換，這一新途徑或為腫瘤干細胞的病理研究提供信息。

細胞核與線粒體在二十億年相戀相依中，進化出較多交流方式，其中，線粒體代謝物入核作為表觀遺傳酶的輔基是重要的一種。這如同線粒體與細胞核隔著細胞質的海洋，代謝物是舟上相思的“紅豆”。而線粒體TCA循環(huán)酶則另辟蹊徑，作為線粒體的“信物”，到達細胞核，更加精準的對應需求，在細胞核里局部生根發(fā)芽，就地利用養(yǎng)料（丙酮酸）結出新鮮茂密的“紅豆”，并使局部的核小體松散。

研究工作得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、中科院、廣東省、廣州市的支持。

論文鏈接

TCA循環(huán)酶入核調控多能性獲得、多能性轉變及全能性獲得模式圖

來源：中科院