2月16日，《干細胞報告》（Stem Cell Reports）發(fā)表了中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員王金勇團隊和廣州醫(yī)科大學教授張夢云團隊最新研究成果。他們在人造骨髓種子細胞領域取得重要突破，通過干細胞誘導分化產(chǎn)生的造血種子細胞（人造骨髓種子細胞），移植后能夠實現(xiàn)在野生型動物體內高嵌合率、長期、多譜系造血。

骨髓移植/造血干細胞移植被用來治療多種惡性血液腫瘤和地中海貧血癥等血液單基因遺傳病。然而，骨髓移植/造血干細胞移植的細胞來源主要是配型成功的血緣（HLA全相合或者單倍型相合）或非血緣供者的骨髓、外周血或者臍帶血，來源限制條件多，數(shù)量有限，且成本高昂。接受異體骨髓移植的患者常常會伴有免疫排斥反應的發(fā)生，影響生存質量。

多能干細胞是一種可以長期培養(yǎng)擴增，能分化成所有人體細胞類型的干細胞。結合基因編輯技術，理論上可以實現(xiàn)誘導干細胞分化獲得人造骨髓種子細胞，從而讓眾多患者擺脫尋找供者骨髓的困境。

研究人員經(jīng)過多年努力，首次提出通過干細胞基因編輯手段操縱Runx1、Hoxa9和Hoxa10三個重要造血調控基因的組合表達，成功獲得具有移植能力的人造骨髓種子細胞。這些人造骨髓種子細胞在宿主免疫系統(tǒng)競爭的前提下，成功植入動物體內并穩(wěn)定維持長達6個月以上（相當于人的年限20年以上），分化輸出各種白細胞和淋巴細胞。多批次獨立移植實驗沒有發(fā)現(xiàn)致瘤現(xiàn)象，人造骨髓種子細胞的安全性得到初步證實。

該研究首先通過同源重組的方法構建了可誘導表達轉錄因子Runx1、Hoxa9和Hoxa10組合的胚胎干細胞系，并基于“體外再生種子細胞，體內發(fā)育成熟”的兩步法策略，將體外分化產(chǎn)生的造血種子細胞移植到經(jīng)過預處理的野生型小鼠體內。

結果顯示，移植的造血種子細胞在受體鼠的外周血、骨髓、脾臟等多個組織器官中可長期輸出完整的單核髓系、B細胞譜系和T細胞譜系等細胞類型。單細胞測序聚類結果進一步顯示移植后受體鼠的外周血中再生的髓系細胞、B細胞和T細胞與天然發(fā)育來源的細胞群具有相似的轉錄譜特征。

為了解析iHPCs長期植入的細胞學機制，研究人員進一步在受體鼠的骨髓中檢測到干細胞來源的髓系祖細胞和淋系祖細胞。二次移植實驗證實這些再生的祖細胞具有長期再生多種血液譜系細胞的能力。

該研究結果給人造骨髓種子細胞代替?zhèn)鹘y(tǒng)骨髓移植細胞來源帶來希望，結合萬能干細胞和基因編輯技術，可以展望將來建立人造骨髓干細胞庫，供應眾多患者現(xiàn)貨式治療，具有重要的公共健康意義。

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2023.01.009

來源：《干細胞報告》、《中國科學報》