3月7日，暨南大學教授李曉江團隊和中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所研究員張永清團隊合作在自閉癥猴模型研究方面取得新突破。他們研究發(fā)現(xiàn)，CHD8（chromodomain helicase DNA binding protein 8）基因突變導致食蟹猴胚胎期膠質細胞異常增多而導致大頭畸形。相關研究發(fā)表于Cell Discovery。

自閉癥，又稱孤獨癥，是一種由腦部發(fā)育障礙所導致的疾病，我國兒童自閉癥的患病率約為1%，目前尚無有效根治方法，嚴重影響患者的日常生活與社交能力。其中CHD8基因的突變與自閉癥譜系障礙密切相關。然而，CHD8基因突變如何導致腦異常發(fā)育所致大頭畸形的分子機制尚不明確。

神經細胞和膠質細胞的發(fā)育、成熟及增殖決定了大腦的形成與體積。過去用小鼠模型研究的結果普遍認為大頭畸形與異常增加的神經細胞數量有關。但小鼠大腦中膠質細胞與神經細胞的比例遠比靈長類大腦少，而膠質細胞對靈長類大腦的形成以及功能非常重要。非人靈長類猴模型與人類在大腦結構和功能上更為接近，因此猴模型對研究自閉癥和大頭畸形的形成機制具有重要價值。

李曉江團隊與張永清團隊合作通過CRISPR/Cas9基因打靶方法建立了CHD8突變猴，利用分子生物學、組織病理學，基因表達圖譜，大腦影像等實驗方法發(fā)現(xiàn)CHD8突變猴腦中膠質細胞數量顯著增加，而神經細胞的數量并未受到明顯影響。該新發(fā)現(xiàn)提示膠質細胞過度增殖可造成大腦白質體積增加從而導致大頭畸形。由于膠質細胞過度增加還可以影響神經環(huán)路功能，進而影響自閉癥患者的情感認知功能，CHD8突變猴模型的制備與研究結果為未來自閉癥患者大腦早期的干預治療提供了新的思路和靶點。

由于SHANK3基因突變也可以導致自閉癥。李曉江團隊與張永清團隊早在2017年就利用CRISPR/Cas9技術建立了世界首例SHANK3基因編輯的自閉癥猴模型，并且發(fā)現(xiàn)SHANK3可特異性調控靈長類胚胎大腦發(fā)育。而本研究中關于CHD8基因突變猴模型的發(fā)現(xiàn)再次證實了利用非人靈長類動物模型研究自閉癥病理機制的必要性和不可取代性。

美國耶魯大學醫(yī)學遺傳學主任姜永輝、北京師范大學認知神經科學與學習國家重點實驗室教授王曉群、上海交大醫(yī)學院松江研究院研究員仇子龍對該研究進行了點評。他們認為，該研究成果對自閉癥的病理機制及治療提供了新的思路和治療靶點。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41421-023-00525-3

來源：《細胞發(fā)現(xiàn)》