2023年2月25日，北京大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科魏蕊/洪天配研究團(tuán)隊(duì)，在內(nèi)分泌代謝專(zhuān)業(yè)頂級(jí)期刊、美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)官方期刊《糖尿病》（Diabetes）在線發(fā)表題目為《胰高糖素作用于GLP-1受體參與調(diào)控胰高糖素受體阻滯誘導(dǎo)的糖尿病小鼠β細(xì)胞再生》（Glucagon Acting at the GLP-1 Receptor Contributes to β-Cell Regeneration Induced by Glucagon Receptor Antagonism in Diabetic Mice）的研究成果。

文章在線發(fā)表截圖

本文為魏蕊/洪天配研究團(tuán)隊(duì)關(guān)于胰島β細(xì)胞再生及其機(jī)制系列研究成果之一，旨在闡明胰高糖素受體（GCGR）阻滯誘導(dǎo)β細(xì)胞再生的機(jī)制。

本研究揭示了GCGR阻滯促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生的新機(jī)制，即胰島α細(xì)胞與β細(xì)胞之間對(duì)話在調(diào)控β細(xì)胞數(shù)量和功能中起到重要作用，并為進(jìn)一步研發(fā)促進(jìn)β細(xì)胞再生的治療策略提供了新的視角。

糖尿病是危害人類(lèi)健康和生命的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。功能性胰島β細(xì)胞不足是糖尿病發(fā)生和發(fā)展的核心病理生理環(huán)節(jié)?；謴?fù)功能性β細(xì)胞總量是改善甚或治愈糖尿病的重要策略，β細(xì)胞再生及其機(jī)制研究一直是糖尿病領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

圖 胰島α細(xì)胞與β細(xì)胞間對(duì)話在GCGR阻滯所致的β細(xì)胞再生中發(fā)揮調(diào)控作用模式

臨床試驗(yàn)和動(dòng)物研究顯示，阻滯GCGR信號(hào)不僅可導(dǎo)致高胰高糖素血癥（一種曾被認(rèn)為是GCGR阻滯的副作用），還可升高循環(huán)中胰高糖素樣肽-1（GLP-1）水平。近期已有研究表明，與GLP-1一樣，胰高糖素也可激活GLP-1受體（GLP-1R）。因此，本研究旨在明確GCGR阻滯是否通過(guò)胰高糖素和（或）GLP-1激活GLP-1R，進(jìn)而促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生。

首先，在1型和2型糖尿病小鼠中證實(shí)，GCGR單克隆抗體（mAb）可上調(diào)循環(huán)和胰腺組織中胰高糖素和GLP-1含量，并且促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生。

其次，利用GLP-1R拮抗劑exendin 9-39、全身性和胰腺特異性Glp1r敲除等方法阻滯GLP-1R信號(hào)后證實(shí)，全身和胰腺GLP-1R信號(hào)可介導(dǎo)GCGR mAb所致的1型和2型糖尿病小鼠胰島β細(xì)胞再生（包括β細(xì)胞增殖、胰島α細(xì)胞向β細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及β細(xì)胞新生三種再生途徑）。

隨后，應(yīng)用特異性胰高糖素中和抗體阻止胰高糖素與GLP-1R結(jié)合發(fā)現(xiàn)，胰高糖素-GLP-1R信號(hào)介導(dǎo)GCGR mAb所致的1型糖尿病小鼠胰島β細(xì)胞再生。

此外，分離正常小鼠和db/db小鼠原代胰島進(jìn)行體外干預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，GCGR mAb可激活胰高糖素-GLP-1R信號(hào)，后者參與調(diào)控GCGR mAb所致的胰島β細(xì)胞功能和表型改善。

北醫(yī)三院內(nèi)分泌科博士生魏天嬌和博士后崔肖娜為本文共同第一作者，魏蕊研究員和洪天配教授為共同通訊作者。本研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、北大醫(yī)學(xué)青年科技創(chuàng)新平臺(tái)青年培育基金、北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床重點(diǎn)項(xiàng)目人才項(xiàng)目等經(jīng)費(fèi)的支持。

延伸閱讀

Diabetes為美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）官方期刊，是歷史最悠久、影響力最高的糖尿病專(zhuān)業(yè)期刊。魏蕊/洪天配研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于胰島再生和胰島β細(xì)胞功能調(diào)控研究。近三年來(lái)，在Diabetologia（封面文章）、Diabetes、Metabolism、Lancet子刊EBioMedicine（配發(fā)同期述評(píng)）、Cell子刊iScience等SCI期刊發(fā)表相關(guān)論著10余篇。

2019年，該團(tuán)隊(duì)曾在Cell子刊iScience首次報(bào)道了胰高糖素受體（GCGR）單克隆抗體（mAb）阻滯胰高糖素信號(hào)在胰島β細(xì)胞絕對(duì)缺乏的1型糖尿病小鼠中可誘導(dǎo)胰島α細(xì)胞向β細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，從而促進(jìn)β細(xì)胞再生。該研究結(jié)論被2021年發(fā)表于PNAS的研究結(jié)果和2022年發(fā)表于Cell Reports的研究結(jié)果所驗(yàn)證。

2022年，團(tuán)隊(duì)在iScience、Diabetologia（歐洲糖尿病學(xué)會(huì)官方期刊）及American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism（美國(guó)生理學(xué)會(huì)官方期刊）連續(xù)發(fā)表文章報(bào)道了GCGR mAb在胰島β細(xì)胞相對(duì)缺乏的2型糖尿病小鼠中也可促進(jìn)β細(xì)胞再生，并揭示了再生β細(xì)胞的來(lái)源。

團(tuán)隊(duì)系列研究鏈接:

1. iScience：

https://doi.org/10.1016/j.isci.2019.05.030

2. iScience:

https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.104567

3. Diabetologia:

https://doi.org/10.1007/s00125-022-05822-2

4. American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism:

http://doi.org/10.1152/ajpendo.00101.2022

來(lái)源： 北大第三醫(yī)院