癲癇是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，發(fā)病率接近1%，其中約30%的患者會發(fā)展為藥物難治性癲癇，尤其是伴有海馬硬化的顳葉性癲癇患者，此部分患者除手術外，治療方法十分有限。顳葉性癲癇患者致癇區(qū)的兩大主要病理學特征是神經(jīng)元死亡和膠質(zhì)瘢痕的產(chǎn)生，膠質(zhì)瘢痕的主要組成細胞是反應性星形膠質(zhì)細胞。然而，在癲癇病理進程中，反應性星形膠質(zhì)細胞的功能及其分子機制仍不清楚。

近日，我院閆超教授、陳迪俊教授聯(lián)合南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院神經(jīng)外科劉翔宇主任，首次揭示了顳葉性癲癇患者的大腦中存在一種新的反應性星形膠質(zhì)細胞亞群——脂質(zhì)堆積的反應性星形膠質(zhì)細胞（lipid-accumulated reactive astrocyte, 簡稱LARA）；LARA以依賴APOE的方式形成，表現(xiàn)出獨特的分子表型和功能表型；LARA通過上調(diào)腺苷A2A受體表達，降低谷氨酸的重攝取，進而加劇神經(jīng)元的興奮性，促進癲癇的疾病進展。該發(fā)現(xiàn)可以為治療耐藥性癲癇提供全新的策略。

研究人員首先通過分析顳葉性癲癇（temporal lobe epilepsy, TLE）患者的磁共振成像波譜數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)患者的致癇側(cè)海馬中存在脂質(zhì)異常堆積，進一步的免疫熒光和脂代謝組學實驗表明脂質(zhì)堆積是TLE患者的重要病理特征，并且脂質(zhì)堆積主要發(fā)生在神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞中。進一步通過收集TLE患者腦組織樣本進行單核RNA測序發(fā)現(xiàn)，TLE患者中星形膠質(zhì)細胞脂代謝和脂轉(zhuǎn)運信號通路異常激活，并且載脂蛋白APOE在星形膠質(zhì)細胞中顯著上調(diào)。接下來研究者在癲癇小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細胞特異性APOE敲除能有效改善星形膠質(zhì)細胞中的異常脂堆積；體外細胞實驗結果也表明神經(jīng)元過度興奮產(chǎn)生的大量脂質(zhì)會被星形膠質(zhì)細胞來源的APOE轉(zhuǎn)運到星形膠質(zhì)細胞，導致其異常脂堆積。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些脂堆積異常的星形膠質(zhì)細胞是一群新的反應性星形膠質(zhì)細胞。根據(jù)單核RNA測序數(shù)據(jù)，他們鑒定出一個高表達APOE的星形膠質(zhì)細胞亞群，并表征了其轉(zhuǎn)錄組特征，研究者將這個亞群定義為“脂堆積的反應性星形膠質(zhì)細胞”，英文簡稱為LARA。

為了探究LARA在癲癇病理中的作用，研究人員對APOE敲除小鼠中進行癲癇造模，發(fā)現(xiàn)APOE敲除能有效改善癲癇癥狀，也能逆轉(zhuǎn)絕大部分LARA相關基因的表達水平，表明APOE是LARA形成的必要條件，且LARA具有促癲癇的作用。最后，研究團隊還初步探索了LARA促癲癇的潛在分子機制，發(fā)現(xiàn)LARA通過上調(diào)腺苷A2A受體來發(fā)揮促癲癇作用。使用腺苷A2AR抑制劑或特異性敲低星形膠質(zhì)細胞的腺苷A2A受體，都能夠改善模型小鼠的癲癇癥狀。

綜上，這項研究發(fā)現(xiàn)TLE患者病灶區(qū)存在異常脂堆積現(xiàn)象，定義了一種全新的反應性星形膠質(zhì)細胞亞型——LARA，并系統(tǒng)研究了LARA在TLE中的分子表型和功能表型，同時首次揭示了APOE在癲癇疾病進展中的作用，為治療耐藥性癲癇提供了全新的策略。

圖1. LARA的形成及其促進癲癇進展的原理示意圖

該研究成果以“Lipid-accumulated reactive astrocytes promote disease progression in epilepsy”為題，于2023年03月20日發(fā)表于神經(jīng)科學領域頂級期刊Nature Neuroscience。我院閆超教授、醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院神經(jīng)外科劉翔宇主任、我院陳迪俊教授為該論文的通訊作者；我院助理研究員陳張朋為第一作者兼通訊作者；我院博士生王素吉、趙賢森、方雯為共同第一作者。該工作得到國家自然科學基金等項目支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41593-023-01288-6

來源：南京大學