“隔空取物”一直以來是人類的夢想，這種科幻超能力現(xiàn)被超聲科技實現(xiàn)并可望用于治病救人。

6月6日，中國科學院深圳先進技術研究院（以下簡稱“深圳先進院”）鄭海榮研究員團隊開發(fā)出一種相控陣全息聲鑷操控技術，在生物體及血流中成功實現(xiàn)了對含氣囊細菌群的無創(chuàng)精準操控和高效富集，在動物模型中實現(xiàn)了腫瘤靶向治療應用。相關成果發(fā)表于《自然》旗下期刊《自然—通訊》上。該研究中，深圳先進院為論文唯一通訊單位。

相控陣全息聲鑷系統(tǒng)及在體操控細胞聚集示意圖 研究團隊供圖

據(jù)了解，該相控陣全息聲鑷系統(tǒng)基于高密度面陣列換能器產(chǎn)生可調(diào)諧三維體聲波，通過對空間聲場在活體血管內(nèi)等復雜環(huán)境中的時空精準調(diào)控，成功操控了含氣囊細菌團簇，使其精準地移動到目標區(qū)域并發(fā)揮治療功能，有望為腫瘤的靶向給藥和細胞治療等提供一種理想手段。

聲學手段操控細胞，在血管中“隔空取物”

光聲電磁等物理手段被認為是實現(xiàn)“隔空取物”非接觸操控物體的可能途徑。例如，光鑷（2018年諾貝爾物理學獎）操控技術便在微納尺度顆粒操控上展示出精準優(yōu)勢，但其在不透明的生物體中穿透深度十分有限。另外，磁鑷操控技術一般需要磁性顆粒的結合黏附，這使得細胞活性受限，影響治療效果。

“相較而言，基于高頻聲波梯度聲場設計的聲鑷在生物體系中具有作用力大、穿透性強、操控通量高和無需標記等獨特優(yōu)勢。”論文通訊作者鄭海榮表示， 如果能運用聲學的方法，不需要介入手段，就能像“隔空取物”般，將藥物和治療細胞精準運送到生物體病灶部位，將解決臨床治療的一大難題。

基于上述難題，鄭海榮研究員帶領深圳先進院醫(yī)學成像團隊經(jīng)過十多年聲操控技術積累，基于超聲輻射力作用原理，利用高密度二維平面陣列和多通道可編程電子系統(tǒng)，結合三維聲場調(diào)制、超聲成像和時間反演算法，提出并構建了可編程相控陣全息聲鑷理論、技術和儀器體系，為生物體等復雜環(huán)境下的精準聲操控奠定了基礎。

相控陣全息聲鑷系統(tǒng)示意圖（Research，2021） 研究團隊供圖

團隊分析了不同聲學性質(zhì)粒子的輻射力響應特性，開創(chuàng)性地利用時間反演矯正聲波穿越非均勻介質(zhì)中產(chǎn)生的畸變，并將超聲成像與三維聲操控相結合，實現(xiàn)了非透明非均勻介質(zhì)中的自導航三維聲鑷，率先突破了復雜環(huán)境中聲操控面臨的瓶頸問題。團隊繼續(xù)在相控陣全息聲鑷領域深耕，推動了二維高密度超聲陣列的微型化，融合顯微成像，初步實現(xiàn)了細胞、微生物等的離體三維聲操控驗證，進一步結合基因編輯等技術，著力推動可編程相控陣全息聲鑷在各領域的關鍵應用。這一次，團隊推動相控陣全息聲鑷高精度高通量操控技術取得了生物醫(yī)學應用的突破，率先實現(xiàn)了在體聲操控細菌對于實體腫瘤的靶向治療。

相控陣全息聲鑷系統(tǒng)在體操控細胞示意圖（Nature Communications，2023） 研究團隊供圖

論文同行評議專家表示，該研究在活體內(nèi)實現(xiàn)了聲操控基因工程菌，研究是在正常血流的血管中進行的，這是非常重要的一步，因為血流是一個極具挑戰(zhàn)性的環(huán)境因素。他們在血管中成功聲操控載泡細菌的事實，為其生物醫(yī)學應用打開了大門，例如聲學操控靶向給藥。因此，該研究描述并介紹了聲鑷與靶向治療技術的結合，將在未來幾年被廣泛研究和應用。

無形的“鑷子”，實現(xiàn)腫瘤靶向治療

生物體內(nèi)環(huán)境極其復雜，受組織器官、骨骼、血管、血流等環(huán)境因素影響，在這樣復雜的環(huán)境中，應該如何運用聲學手段“抓住”能夠產(chǎn)生治療腫瘤效果的細菌，并使之發(fā)揮功效，實現(xiàn)“隔空取物”？

研究團隊成員馬騰研究員表示，生物體內(nèi)復雜的環(huán)境因素，對聲場的建立和超聲的抗干擾性有著極大的挑戰(zhàn)。從理論研究層面，研究團隊提出了復雜聲場環(huán)境中聲輻射力離散表達與計算理論，解決了復雜聲場的任意結構微粒受力量化表征的瓶頸問題，并探究了復雜環(huán)境中空間聲場作用下操控目標的動力學行為。從工程研發(fā)層面，團隊通過長期的技術探索與積累，攻克了高密度聲鑷換能器研發(fā)中聲場設計和制造工藝等難題，成功研制了二維高密度超聲換能器陣列，利用全息元素構建和時間復用的方法，結合多通道高精度時間反演超聲激勵，實現(xiàn)了強梯度聲場生成和復雜聲場的時空動態(tài)調(diào)控。

“通過二維高密度超聲換能器陣列形成的強梯度聲場，就像無形的‘鑷子’， 在病灶處建立起全息立體聲場，控制細菌精準地按照預設路線，到達病灶部位?！瘪R騰說道。

從生物醫(yī)學應用層面，研究團隊中嚴飛研究員等利用基因編輯技術，在細菌細胞中產(chǎn)生了亞微米氣體囊泡，該氣囊的存在顯著提高了基因工程細菌的聲學敏感性，使其可以在聲場中被輻射力主導下聚集成團簇。特別地，通過構建動物模型，結合顯微成像與相控陣全息聲鑷，克服復雜生物體組織結構和高速血流的影響，成功使這些細菌團簇能夠逆流或按需流動到活小鼠的預設血管中，展示出了優(yōu)異的時空操控精度。另外，高通量相控陣全息聲鑷操控技術可以顯著提高腫瘤中工程細菌的聚集效率，結合細菌的腫瘤細胞毒性，可明顯延緩腫瘤的生長，大幅延長荷瘤小鼠的存活時間。

鄭海榮研究員表示，該研究證明了相控陣全息聲鑷儀器系統(tǒng)可以作為一種活體內(nèi)非接觸精準操控細胞的新工具。以相控陣全息聲鑷為手段，功能細胞及細胞球為載體，在免疫治療，組織工程，靶向給藥等方面都有令人興奮的應用潛力，如聲操控CAR-T、CAR-M細胞突破固體腫瘤屏障；干細胞、類器官在體定制化聲組裝；病灶處載藥細胞的聲聚集等，在超聲治療、超聲給藥及神經(jīng)調(diào)控等方面具有重要轉(zhuǎn)化價值。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-023-38814-w

來源：《自然—通訊》