在細(xì)胞世界里，基因要想“發(fā)揮作用”，不僅要能生產(chǎn)足夠多的信使RNA（mRNA），還得保證這些分子不會(huì)過早“報(bào)廢”。就像一家披薩店，即使有30個(gè)外送員，如果車子半路拋錨，披薩也送不到顧客手中。

mRNA的作用是將DNA中的指令，從細(xì)胞核傳遞到細(xì)胞質(zhì)，讓蛋白質(zhì)制造機(jī)器得以運(yùn)轉(zhuǎn)。一般來說，更多的mRNA意味著更多的蛋白質(zhì)，但如果這些mRNA分子太快分解，蛋白質(zhì)的產(chǎn)量就會(huì)受到限制。

“每一條mRNA最終都要走向消亡，”美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）整合生物學(xué)與生理學(xué)教授Xinshu Xiao說，“大多數(shù)研究關(guān)注的是mRNA是如何被制造出來的，而對(duì)它們分解的速度關(guān)注較少。但其實(shí)，這同樣重要。”

mRNA的產(chǎn)生與穩(wěn)定性都可能受到DNA突變（genetic variants，遺傳變異）的影響，而這些變異會(huì)決定細(xì)胞能制造多少蛋白質(zhì)，并進(jìn)一步影響個(gè)體患病的風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期以來，科學(xué)家一直難以區(qū)分某個(gè)變異到底影響了mRNA的“生產(chǎn)量”，還是它的“壽命”。

由UCLA博士生Elaine Huang領(lǐng)銜，Xiao團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一款名為 RNAtracker 的計(jì)算工具（已免費(fèi)開放），幫助研究者明確基因調(diào)控到底是發(fā)生在mRNA生產(chǎn)階段，還是穩(wěn)定性階段。用披薩的比喻來說：是因?yàn)椤芭_做得不夠多”，還是“外送車壞在半路”？RNAtracker正是解決這一難題的工具。

研究團(tuán)隊(duì)將RNAtracker應(yīng)用于一個(gè)包含16個(gè)人類細(xì)胞系的公開數(shù)據(jù)集，這些細(xì)胞中，新的mRNA分子被化學(xué)標(biāo)記并隨時(shí)間跟蹤。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不少基因的穩(wěn)定性會(huì)因特定突變而變化，其中許多基因與免疫系統(tǒng)功能密切相關(guān)，尤其是先天免疫系統(tǒng)——機(jī)體抵御感染的第一道防線。

更重要的是，一些與mRNA不穩(wěn)定性相關(guān)的遺傳變異，早已在大規(guī)?；蜓芯恐斜蛔C明與自身免疫性疾病相關(guān)。進(jìn)一步建模分析顯示，這些受穩(wěn)定性調(diào)控的基因表達(dá)水平，與過敏性鼻炎、紅斑狼瘡、糖尿病和多發(fā)性硬化等疾病存在顯著關(guān)聯(lián)。

“這一發(fā)現(xiàn)提示我們，部分疾病相關(guān)的遺傳變異可能正是通過影響mRNA穩(wěn)定性來發(fā)揮作用，”Xiao表示。

Huang補(bǔ)充說：“基礎(chǔ)研究能夠改變研究者的關(guān)注焦點(diǎn)。對(duì)于藥物研發(fā)人員而言，若不意識(shí)到mRNA穩(wěn)定性的重要性，就無法針對(duì)性地進(jìn)行治療開發(fā)。我們希望把聚光燈打到這一長(zhǎng)期被忽視的環(huán)節(jié)上?！?/p>

Xiao還強(qiáng)調(diào)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）通過支持如ENCODE這樣的重大項(xiàng)目，為全球科學(xué)家共享大數(shù)據(jù)、取得突破性發(fā)現(xiàn)提供了關(guān)鍵支持。

參考文獻(xiàn)：Huang, E., et al. Genetic variants affecting RNA stability influence complex traits and disease risk.?Nature Genetics?(2025).?DOI: 10.1038/s41588-025-02326-8?www.nature.com/articles/s41588-025-02326-8

編輯：王洪

排版：李麗