肽度TIMEDOO獲悉，2011年，美國(guó)、中國(guó)、英國(guó)、新加坡、澳大利亞等國(guó)啟動(dòng)“人工合成酵母基因組計(jì)劃（Sc2.0 Project）”，旨在重新設(shè)計(jì)并合成釀酒酵母的全部16條染色體，這是人類首次嘗試對(duì)真核生物的基因組進(jìn)行從頭設(shè)計(jì)合成。

2023年11月8日，Sc2.0項(xiàng)目最新研究成果在Cell及其子刊發(fā)布，其中，Cell Genomics以封面和專輯形式發(fā)表了多篇研究成果。此次成果發(fā)布標(biāo)志著世界首個(gè)真核生物全部染色體的從頭設(shè)計(jì)與合成正式完成，合成生物學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)里程碑項(xiàng)目取得重大進(jìn)展，為未來合成基因組學(xué)的研究奠定了重要參考。華大作為中國(guó)主要參與單位之一，在整體項(xiàng)目中聯(lián)合合作單位承擔(dān)了酵母2號(hào)、7號(hào)、13號(hào)染色體的從頭設(shè)計(jì)與全合成（300萬(wàn)堿基），約占項(xiàng)目總合成量的四分之一。

Cell Genomics 封面

Cell Genomics官網(wǎng)截圖

酵母是科學(xué)家們研究真核生物生命活動(dòng)的經(jīng)典模式生物，其細(xì)胞結(jié)構(gòu)和生理過程相對(duì)簡(jiǎn)單而具有代表性，在人類社會(huì)中被廣泛應(yīng)用于生物降解、食品加工、醫(yī)藥等領(lǐng)域。人工合成酵母基因組，能夠幫助我們更好地理解人類等高等真核生物的基因功能和調(diào)控機(jī)制，加速合成生物學(xué)的產(chǎn)業(yè)應(yīng)用。

2017年，Sc2.0項(xiàng)目國(guó)際協(xié)作組宣布完成酵母5條染色體的從頭設(shè)計(jì)與全合成，相關(guān)成果以封面、?？问桨l(fā)表于Science。這一突破性進(jìn)展在國(guó)際上掀起高度關(guān)注，同時(shí)，促使我國(guó)在基因組設(shè)計(jì)合成領(lǐng)域達(dá)到前所未有的高度，成為繼美國(guó)之后第二個(gè)掌握真核生物基因組設(shè)計(jì)構(gòu)建能力的國(guó)家。

Sc2.0項(xiàng)目分工（左）和一期專輯封面（右）

如今，Sc2.0項(xiàng)目國(guó)際協(xié)作組完成了酵母剩余共10條染色體的從頭設(shè)計(jì)與全合成，相關(guān)研究成果以專輯和封面文章形式發(fā)表于Cell Genomics。其中，華大聯(lián)合英國(guó)曼徹斯特大學(xué)與紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)中心等研究團(tuán)隊(duì)完成了酵母7號(hào)染色體的從頭設(shè)計(jì)合成，并構(gòu)建合成型酵母的非整倍體疾病模型，為染色體異常疾病的研究提供了新策略。此外，英國(guó)曼徹斯特大學(xué)牽頭，華大參與構(gòu)建了一條全新的tRNA染色體，獲得了合并多條合成染色體的菌株，相關(guān)成果發(fā)表于發(fā)表于Cell。

Cell官網(wǎng)截圖

華大生命科學(xué)研究院合成生物學(xué)首席科學(xué)家沈玥表示：“在深度參與此項(xiàng)大科學(xué)項(xiàng)目的過程中，華大建立了真核生物染色體合成的流程方法，形成了相應(yīng)的技術(shù)體系。2017年首期成果發(fā)表之后，得益于華大自主的合成工具和自動(dòng)化流程，我們實(shí)驗(yàn)的效率、準(zhǔn)確性、成功率得到了快速提升，極大縮短了研究周期，團(tuán)隊(duì)也借此開始利用合成型的酵母去開展科學(xué)研究和應(yīng)用示例。”

在華大此次主導(dǎo)完成的7號(hào)染色體研究項(xiàng)目中，研究團(tuán)隊(duì)基于合成型酵母，構(gòu)建酵母非整倍體疾病模型，揭示了非整倍體表型恢復(fù)的兩種途徑，并發(fā)現(xiàn)了在表型恢復(fù)過程中起到關(guān)鍵作用的基因。值得注意的是，本項(xiàng)目中額外多攜帶的染色體為合成型，通過基因組重排工具快速產(chǎn)生遺傳多樣性，為下游的科學(xué)與應(yīng)用研究提供大量的樣本空間，使Sc2.0合成酵母成為剖析非整倍體背后復(fù)雜機(jī)制的理想模式細(xì)胞。

“非整倍體通常指細(xì)胞染色體數(shù)目發(fā)生非整倍變化的異常情況，在人類癌癥細(xì)胞基因組中普遍存在，與胚胎致死、腫瘤和衰老等疾病息息相關(guān)?！比A大生命科學(xué)研究院合成生物學(xué)平臺(tái)主任科學(xué)家付憲介紹道，“此項(xiàng)研究中，我們建立了遺傳背景清晰且高度可控的非整倍體研究模型，能夠?yàn)楹罄m(xù)研究提供新策略。同時(shí)，該模型或有望應(yīng)用于非整倍體疾病的致病靶點(diǎn)和相關(guān)藥物的篩選?！?/p>

非整倍體缺陷表型恢復(fù)的兩種途徑

基于自主DNA合成儀的高通量合成平臺(tái)

今年恰逢人類基因組計(jì)劃宣布完成20周年。Sc2.0項(xiàng)目延續(xù)了人類基因組計(jì)劃的“共有、共為、共享”精神，由來自六個(gè)國(guó)家14所研究機(jī)構(gòu)的200多位跨學(xué)科、跨領(lǐng)域的科學(xué)家共同負(fù)責(zé)，本次進(jìn)展是國(guó)際協(xié)作“大科學(xué)”科研攻關(guān)的又一標(biāo)志性成果。此外，Sc2.0項(xiàng)目所形成的底層工具和平臺(tái)，將為更多“大科學(xué)”項(xiàng)目進(jìn)行賦能，助力基因組學(xué)領(lǐng)域的研究高效開展。

華大因參與人類基因組計(jì)劃而成立，20多年來，依托全球領(lǐng)先的基因組學(xué)技術(shù)，華大發(fā)起和參與了多項(xiàng)國(guó)際合作的大科學(xué)計(jì)劃，包括國(guó)際千人基因組計(jì)劃、地球生物基因組計(jì)劃（EBP）、“人類時(shí)空組學(xué)”大科學(xué)計(jì)劃等。

華大生命科學(xué)研究院院長(zhǎng)徐訊表示：“在實(shí)踐大科學(xué)工程的過程中，華大始終以‘基因科技造福人類’的大目標(biāo)為導(dǎo)向。我們希望通過大科學(xué)工程的全球性合作，攜手國(guó)內(nèi)外研究團(tuán)隊(duì)一起探索關(guān)乎人類自身的前沿科學(xué)問題，進(jìn)而推動(dòng)我們對(duì)于生命復(fù)雜性和人類疾病的全面認(rèn)知。”

未來，在Sc2.0項(xiàng)目成果的基礎(chǔ)上，華大將基于合成生物學(xué)高通量平臺(tái)的支撐，圍繞合成型酵母開展更深度的研究工作，積極探索其在藥物研發(fā)、醫(yī)療診療、工業(yè)等領(lǐng)域的應(yīng)用，持續(xù)推動(dòng)合成生物學(xué)從科研走向產(chǎn)業(yè)。

英國(guó)曼徹斯特大學(xué)蔡毅之教授與華大生命科學(xué)研究院沈玥研究員為酵母7號(hào)染色體文章的通訊作者。沈玥研究員、王云副研究員、中國(guó)科學(xué)院大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院（華大專項(xiàng)）王悅榮為該論文的共同第一作者。這項(xiàng)工作作為國(guó)際合成酵母基因組（Sc2.0）研究的一部分，得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、英國(guó)生物技術(shù)和生物科學(xué)研究委員會(huì)（BBSRC）、工程與物理科學(xué)研究委員會(huì)（EPSRC）等眾多項(xiàng)目的支持。

Cell Genomics原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.10.015

Cell原文鏈接：

https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(23)00147-7

編輯：李麗