2024年7月，Nature系列學術期刊NPJ Precision Oncology（JCR: Q1，IF=6.8）在線發(fā)表廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院/廣州呼吸健康研究院/國家呼吸醫(yī)學中心，何建行/梁文華團隊在肺腺癌淋巴結轉移領域的最新研究成果，題為“Prognostic patterns in invasion lymph nodes of lung adenocarcinoma reveal distinct tumor microenvironments”的研究。其中，勞深博士、陳子盛博士（廣州醫(yī)科大學附屬清遠醫(yī)院）、王煒副主任醫(yī)師為共同第一作者。研究者通過觀察肺腺癌轉移淋巴結的內部形態(tài)特征，將腫瘤引流淋巴結（TDLNs+）可分為極化型和散在型，根據微環(huán)境（TME）特征分為膠原型、壞死型、特殊型和普通型。多因素生存分析表明，術后復發(fā)風險明顯升高的TDLNs+特征包括：散在型（HR 2.37，95% CI：1.06-5.28），膠原型（HR 1.95，95% CI：1.03-3.67）和壞死型（HR 2.21，95% CI：1.13-4.89）。

轉錄組分析揭示散在和壞死型以免疫抑制和血管侵襲為特征，而單極和普通型則以免疫浸潤為特征。進一步成像質譜流式（IMC）分析發(fā)現，預后不佳的散在型和壞死型的TME表現為生發(fā)中心（GC）破壞，GCB細胞和T細胞增殖受損，癌細胞有增殖潛能，弱免疫攻擊現象。

何建行/梁文華團隊首次提出肺癌轉移淋巴結病理模式分型及微環(huán)境特征-肽度TIMEDOO

研究亮點

本研究首次基于肺腺癌淋巴結轉移的形態(tài)特征，對TDLNs+進行預后關聯分型，描繪其免疫微環(huán)境特征，可能有助于后續(xù)篩選術后輔助免疫治療獲益人群。

研究背景

肺腺癌（LUAD）是最常見的NSCLC亞型，并與較大的預后異質性有關[1-4]。腫瘤引流淋巴結（TDLN）是腫瘤抗原暴露、調控和激發(fā)抗腫瘤免疫應答的關鍵場所，也是檢查點阻斷劑（ICIs）治療所需的T細胞活化部位[5-6]，同時TDLNs+也是不良臨床結局的預測因素[7]。此外，TDLN+與原發(fā)灶病理學反應差相關，并可預測新輔助ICIs治療后腫瘤快速復發(fā)[8]。TDLNs?富含腫瘤特異性PD-1+ T細胞，源于腫瘤特異性PD-1+ T細胞和樹突狀細胞（cDC）的PD-1/PD-L1互作密度，與腫瘤早期遠處轉移相關，而PD-L1阻斷可引發(fā)有效的抗腫瘤免疫[9]。 這些發(fā)現表明TDLNs的微環(huán)境狀態(tài)對于維持原發(fā)灶抗腫瘤免疫應答至關重要。

研究方法

回顧性分析廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胸外科2015-2019年，共312例可切除肺腺癌的5619個淋巴結。根據肺腺癌轉移形態(tài)特征，腫瘤引流淋巴結（TDLNs+）可分為單極和散在型，免疫微環(huán)境（TME）分為膠原、壞死、特殊和普通型，對每種特征進行預后分析，同時基于NanoString轉錄組和IMC描繪其TME特征。

研究結果

單極型（A）沿著一個方向浸潤，而散在型（D）呈煙花狀分散浸潤。單極型預后明顯優(yōu)于散在型，中位DFS 39.9 vs 26.0個月（HR 2.03, 95%CI 1.05-3.97）。

何建行/梁文華團隊首次提出肺癌轉移淋巴結病理模式分型及微環(huán)境特征-肽度TIMEDOO
根據TDLNs+微環(huán)境特征，分為A-D：膠原型（膠原成分>20%）、壞死型（瘤內出血、壞死）、特殊型（可見玻璃樣變性、砂粒體）和普通型（缺少膠原，無壞死、玻璃樣變性和砂粒體）。預后分析表明普通型最佳，特殊和壞死型較差。
何建行/梁文華團隊首次提出肺癌轉移淋巴結病理模式分型及微環(huán)境特征-肽度TIMEDOO
與術后預后較好相關的TDLNs+模式是單極和普通型，轉錄組分析提示這兩種模式明顯富集免疫細胞浸潤和低血管新生信號，預后差的模式則相反。單極型表現為CD45+免疫細胞信號富集，包括腫瘤浸潤T細胞（TILs）、T細胞，而散在型富集血管新生信號，同時低表達TILs、T細胞信號等。與普通型比較，壞死型低表達免疫浸潤信號，包括T、B、NK、Th1和CD8+ T細胞, 且富集免疫抑制性DC和M2細胞，同時也高表達血管新生信號。
何建行/梁文華團隊首次提出肺癌轉移淋巴結病理模式分型及微環(huán)境特征-肽度TIMEDOO
IMC檢測提示散在型富集HLA_ABCloCD20lo CD21lo 和 PDPNhiCD31hi ，提示低免疫和抗原提呈、高淋巴管新生；壞死型富集PDPNhiCD31hi 和CK7hiCD44hiHLA_ABClo 提示淋巴管新生和癌細胞干性特征;膠原型富集CD63/Lamp3hiCD68loHLA_ABClo 提示低抗原提呈；普通型富集HLA_ABChiCD3hiCD4hiCD68hiCD107ahi 提示高免疫浸潤和抗原提呈。
何建行/梁文華團隊首次提出肺癌轉移淋巴結病理模式分型及微環(huán)境特征-肽度TIMEDOO
此外，IMC發(fā)現單極型血管結構完整，在CD 31+血管系統內可見抗原特異性PD-1+ CD8 +T細胞；散在、壞死、特殊型與較短的DFS相關，共同特征包括腫瘤細胞表達Ki-67（特別是壞死型），IFN-γ低表達（現弱免疫攻擊現象），低PD-L1表達，FAP+FRC網絡和GC結構破壞，Ki-67+ CD 20 +GCB細胞、Ki-67+T細胞缺失，無抗原特異性PD-1+ CD8 +T細胞富集，GC外CD4 +T與CD8 +T細胞間存在不規(guī)則互作網絡，PDPN+成纖維細胞和CD 68+巨噬細胞排列紊亂（特別是散在型），并且脈管系統變形和不規(guī)則（特別是散在型），與NanoString轉錄組觀察到的現象一致。
何建行/梁文華團隊首次提出肺癌轉移淋巴結病理模式分型及微環(huán)境特征-肽度TIMEDOO

研究結論

肺腺癌不同的TDLNs轉移模式與術后復發(fā)風險顯著相關，與術后復發(fā)風險高的TDLNs+模式主要表現為低免疫細胞浸潤和高血管新生信號特征。

總結與展望

這項研究解析了肺腺癌TDLNs+轉移模式與免疫微環(huán)境特征，首次提出了術后復發(fā)風險相關的TDLNs+病理分型。未來，研究者計劃將TDLNs+病理分型納入預后評估體系，并進一步探索其與各類臨床表型（復發(fā)轉移、治療敏感性）之間的關聯性及機制。

團隊相關領域研究成果：

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參考文獻：

1. Howlader, N., Noone, A., Krapcho, M. SEER Cancer Statistics Review,1975–2014, https://seer.cancer.gov/archive/csr/1975_2014/ (2017).2. Tavernari, D. et al. Nongenetic Evolution Drives Lung Adenocarcinoma Spatial Heterogeneity and Progression. Cancer Discov. 11, 1490–1507 (2021).

3. Herbst, R. S., Morgensztern, D. & Boshoff, C. The biology and management of non-small cell lung cancer. Nature 553, 446–454 (2018).

4. Ci, B. et al. Molecular differences across invasive lung adenocarcinoma morphological subgroups. Transl. Lung Cancer Res.9, 1029–1040 (2020).

5. Fransen, M. F. et al. Tumor-draining lymph nodes are pivotal in PD-1/PD-L1 checkpoint therapy. JCI insight 3, https://doi.org/10.1172/jci.insight.124507 (2018).

6. Ho, W. J. et al. Multipanel mass cytometry reveals anti-PD-1 therapymediated B and T cell compartment remodeling in tumor-draining lymph nodes. JCI Insight 5, https://doi.org/10.1172/jci.insight.132286 (2020).

7. Goldstraw, P. et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project:Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J. Thorac. Oncol. 11, 39–51 (2016).

8. Yang, H. et al. Multi-scale characterization of tumor-draining lymph nodes in resectable lung cancer treated with neoadjuvant immune checkpoint inhibitors. EBioMedicine 84, 104265 (2022).

9. Dammeijer, F. et al. The PD-1/PD-L1-Checkpoint Restrains T cell Immunity in Tumor-Draining Lymph Nodes. Cancer Cell 38, 685–700.e688 (2020).

來源：南山呼吸官微