2024年7月，Nature系列學(xué)術(shù)期刊NPJ Precision Oncology（JCR: Q1，IF=6.8）在線發(fā)表廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院/廣州呼吸健康研究院/國家呼吸醫(yī)學(xué)中心，何建行/梁文華團(tuán)隊(duì)在肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的最新研究成果，題為“Prognostic patterns in invasion lymph nodes of lung adenocarcinoma reveal distinct tumor microenvironments”的研究。其中，勞深博士、陳子盛博士（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬清遠(yuǎn)醫(yī)院）、王煒副主任醫(yī)師為共同第一作者。研究者通過觀察肺腺癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的內(nèi)部形態(tài)特征，將腫瘤引流淋巴結(jié)（TDLNs+）可分為極化型和散在型，根據(jù)微環(huán)境（TME）特征分為膠原型、壞死型、特殊型和普通型。多因素生存分析表明，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯升高的TDLNs+特征包括：散在型（HR 2.37，95% CI：1.06-5.28），膠原型（HR 1.95，95% CI：1.03-3.67）和壞死型（HR 2.21，95% CI：1.13-4.89）。

轉(zhuǎn)錄組分析揭示散在和壞死型以免疫抑制和血管侵襲為特征，而單極和普通型則以免疫浸潤為特征。進(jìn)一步成像質(zhì)譜流式（IMC）分析發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不佳的散在型和壞死型的TME表現(xiàn)為生發(fā)中心（GC）破壞，GCB細(xì)胞和T細(xì)胞增殖受損，癌細(xì)胞有增殖潛能，弱免疫攻擊現(xiàn)象。

何建行/梁文華團(tuán)隊(duì)首次提出肺癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)病理模式分型及微環(huán)境特征-肽度TIMEDOO

研究亮點(diǎn)

本研究首次基于肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的形態(tài)特征，對(duì)TDLNs+進(jìn)行預(yù)后關(guān)聯(lián)分型，描繪其免疫微環(huán)境特征，可能有助于后續(xù)篩選術(shù)后輔助免疫治療獲益人群。

研究背景

肺腺癌（LUAD）是最常見的NSCLC亞型，并與較大的預(yù)后異質(zhì)性有關(guān)[1-4]。腫瘤引流淋巴結(jié)（TDLN）是腫瘤抗原暴露、調(diào)控和激發(fā)抗腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵場(chǎng)所，也是檢查點(diǎn)阻斷劑（ICIs）治療所需的T細(xì)胞活化部位[5-6]，同時(shí)TDLNs+也是不良臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)因素[7]。此外，TDLN+與原發(fā)灶病理學(xué)反應(yīng)差相關(guān)，并可預(yù)測(cè)新輔助ICIs治療后腫瘤快速復(fù)發(fā)[8]。TDLNs?富含腫瘤特異性PD-1+ T細(xì)胞，源于腫瘤特異性PD-1+ T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（cDC）的PD-1/PD-L1互作密度，與腫瘤早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，而PD-L1阻斷可引發(fā)有效的抗腫瘤免疫[9]。 這些發(fā)現(xiàn)表明TDLNs的微環(huán)境狀態(tài)對(duì)于維持原發(fā)灶抗腫瘤免疫應(yīng)答至關(guān)重要。

研究方法

回顧性分析廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科2015-2019年，共312例可切除肺腺癌的5619個(gè)淋巴結(jié)。根據(jù)肺腺癌轉(zhuǎn)移形態(tài)特征，腫瘤引流淋巴結(jié)（TDLNs+）可分為單極和散在型，免疫微環(huán)境（TME）分為膠原、壞死、特殊和普通型，對(duì)每種特征進(jìn)行預(yù)后分析，同時(shí)基于NanoString轉(zhuǎn)錄組和IMC描繪其TME特征。

研究結(jié)果

單極型（A）沿著一個(gè)方向浸潤，而散在型（D）呈煙花狀分散浸潤。單極型預(yù)后明顯優(yōu)于散在型，中位DFS 39.9 vs 26.0個(gè)月（HR 2.03, 95%CI 1.05-3.97）。

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根據(jù)TDLNs+微環(huán)境特征，分為A-D：膠原型（膠原成分>20%）、壞死型（瘤內(nèi)出血、壞死）、特殊型（可見玻璃樣變性、砂粒體）和普通型（缺少膠原，無壞死、玻璃樣變性和砂粒體）。預(yù)后分析表明普通型最佳，特殊和壞死型較差。
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與術(shù)后預(yù)后較好相關(guān)的TDLNs+模式是單極和普通型，轉(zhuǎn)錄組分析提示這兩種模式明顯富集免疫細(xì)胞浸潤和低血管新生信號(hào)，預(yù)后差的模式則相反。單極型表現(xiàn)為CD45+免疫細(xì)胞信號(hào)富集，包括腫瘤浸潤T細(xì)胞（TILs）、T細(xì)胞，而散在型富集血管新生信號(hào)，同時(shí)低表達(dá)TILs、T細(xì)胞信號(hào)等。與普通型比較，壞死型低表達(dá)免疫浸潤信號(hào)，包括T、B、NK、Th1和CD8+ T細(xì)胞, 且富集免疫抑制性DC和M2細(xì)胞，同時(shí)也高表達(dá)血管新生信號(hào)。
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IMC檢測(cè)提示散在型富集HLA_ABCloCD20lo CD21lo 和 PDPNhiCD31hi ，提示低免疫和抗原提呈、高淋巴管新生；壞死型富集PDPNhiCD31hi 和CK7hiCD44hiHLA_ABClo 提示淋巴管新生和癌細(xì)胞干性特征;膠原型富集CD63/Lamp3hiCD68loHLA_ABClo 提示低抗原提呈；普通型富集HLA_ABChiCD3hiCD4hiCD68hiCD107ahi 提示高免疫浸潤和抗原提呈。
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此外，IMC發(fā)現(xiàn)單極型血管結(jié)構(gòu)完整，在CD 31+血管系統(tǒng)內(nèi)可見抗原特異性PD-1+ CD8 +T細(xì)胞；散在、壞死、特殊型與較短的DFS相關(guān)，共同特征包括腫瘤細(xì)胞表達(dá)Ki-67（特別是壞死型），IFN-γ低表達(dá)（現(xiàn)弱免疫攻擊現(xiàn)象），低PD-L1表達(dá)，F(xiàn)AP+FRC網(wǎng)絡(luò)和GC結(jié)構(gòu)破壞，Ki-67+ CD 20 +GCB細(xì)胞、Ki-67+T細(xì)胞缺失，無抗原特異性PD-1+ CD8 +T細(xì)胞富集，GC外CD4 +T與CD8 +T細(xì)胞間存在不規(guī)則互作網(wǎng)絡(luò)，PDPN+成纖維細(xì)胞和CD 68+巨噬細(xì)胞排列紊亂（特別是散在型），并且脈管系統(tǒng)變形和不規(guī)則（特別是散在型），與NanoString轉(zhuǎn)錄組觀察到的現(xiàn)象一致。
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研究結(jié)論

肺腺癌不同的TDLNs轉(zhuǎn)移模式與術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，與術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的TDLNs+模式主要表現(xiàn)為低免疫細(xì)胞浸潤和高血管新生信號(hào)特征。

總結(jié)與展望

這項(xiàng)研究解析了肺腺癌TDLNs+轉(zhuǎn)移模式與免疫微環(huán)境特征，首次提出了術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的TDLNs+病理分型。未來，研究者計(jì)劃將TDLNs+病理分型納入預(yù)后評(píng)估體系，并進(jìn)一步探索其與各類臨床表型（復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、治療敏感性）之間的關(guān)聯(lián)性及機(jī)制。

團(tuán)隊(duì)相關(guān)領(lǐng)域研究成果：

J Immunother Cancer | 梁文華等發(fā)現(xiàn)肺癌引流淋巴結(jié)影響原位腫瘤三級(jí)淋巴樣結(jié)構(gòu)成熟過程Int J Surg：何建行、朱波、梁文華、蘇春霞合作首次證實(shí)過度清掃淋巴結(jié)降低免疫治療療效

CTM：何建行/梁文華/盧旭團(tuán)隊(duì)揭示中性粒細(xì)胞在肺癌演進(jìn)和淋巴轉(zhuǎn)移過程中的空間分布和分化異質(zhì)性

廣醫(yī)一院何建行教授及梁文華博士再登頂尖期刊J Clin Oncol，在線發(fā)表早期肺癌手術(shù)淋巴結(jié)采樣/清掃量化標(biāo)準(zhǔn)研究結(jié)果

對(duì)話廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院何建行、梁文華團(tuán)隊(duì)：隱匿性淋巴結(jié)的探尋 | 不期而會(huì) · 作者面對(duì)面

何建行/梁文華團(tuán)隊(duì)：肺癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)MPR的定義及預(yù)測(cè)NSCLC新輔助免疫聯(lián)合化療術(shù)后生存的獨(dú)特價(jià)值

何建行教授團(tuán)隊(duì)：肺癌不同驅(qū)動(dòng)基因突變與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向相關(guān)

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參考文獻(xiàn)：

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來源：南山呼吸官微