鼻咽癌是頭頸癌的一種獨特亞型，主要在中國南方和東南亞地區(qū)高發(fā)。近年來，單細(xì)胞測序研究揭示了鼻咽癌組織中干擾素信號高度活化，持續(xù)的干擾素信號活化可能激活免疫抑制分子的表達(dá)，從而削弱T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，為鼻咽癌的治療帶來挑戰(zhàn)。然而，對于鼻咽癌細(xì)胞中干擾素信號持續(xù)活化的原因以及由此引發(fā)免疫抑制狀態(tài)的調(diào)節(jié)機(jī)制并不清楚。

芙蓉實驗室教授向波團(tuán)隊聯(lián)合中南大學(xué)湘雅醫(yī)院易梅博士團(tuán)隊，發(fā)現(xiàn)Forkhead box A1（FOXA1）通過抑制干擾素-γ誘導(dǎo)的細(xì)胞程序性死亡配體1（PD-L1）表達(dá)，增強(qiáng)對鼻咽癌細(xì)胞的抗腫瘤免疫能力，并為鼻咽癌的免疫治療提供了新的生物標(biāo)志物和潛在增效靶點。

FOXA1是最早發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子之一，能結(jié)合并打開致密的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而促進(jìn)其他蛋白質(zhì)與染色質(zhì)結(jié)合。團(tuán)隊此前的研究顯示，F(xiàn)OXA1在鼻咽癌中的表達(dá)水平顯著降低，并與患者不良預(yù)后密切相關(guān)。

研究人員特別關(guān)注了FOXA1的作用。通過RNA測序，他們發(fā)現(xiàn)FOXA1能抑制鼻咽癌細(xì)胞中干擾素信號通路的激活以及干擾素響應(yīng)基因的表達(dá)。FOXA1通過與STAT1結(jié)合，阻止其結(jié)合干擾素調(diào)節(jié)因子1（IRF1）基因啟動子，進(jìn)而抑制干擾素-γ誘導(dǎo)的鼻咽癌PD-L1表達(dá)水平。在鼻咽癌細(xì)胞中沉默F(xiàn)OXA1會加速共培養(yǎng)體系中活化的腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞發(fā)生凋亡，并降低其細(xì)胞毒性效應(yīng)分子的表達(dá)。

更為重要的是，恢復(fù)FOXA1表達(dá)顯著提高了PD-L1抗體在接受過繼性T細(xì)胞療法的小鼠模型中的治療效果。這表明FOXA1通過抑制干擾素-γ誘導(dǎo)的PD-L1表達(dá)，能夠有效防止鼻咽癌免疫逃逸。

11月14日，該研究成果發(fā)表于Journal for Immunotherapy of Cancer上。研究得到了國家自然科學(xué)基金、湖南省重點研發(fā)計劃等項目資助。

相關(guān)論文信息：https://jitc.bmj.com/content/12/11/e010091

來源：中國科學(xué)報