我們靠膠原蛋白維系在一起。這種纖維狀大分子的結(jié)構(gòu)就像一根扭曲的繩子，占人體內(nèi)蛋白質(zhì)的15%到20%，在機械支撐我們的細胞和組織方面起著至關(guān)重要的作用。但令人驚訝的是，膠原蛋白在體溫下是不穩(wěn)定的。

在近日于美國加州舉行的美國物理學會全球峰會上，研究人員終于揭示了膠原蛋白是如何保持其形態(tài)的——由含硫氨基酸形成的分子“釘”簇。

膠原蛋白的三股螺旋結(jié)構(gòu)。圖片來源：LAGUNA DESIGN/SCIENCE SOURCE

沒有參與該研究的美國加州大學默塞德分校生物物理學家Jing Xu表示，確定膠原蛋白能夠聚集在一起的關(guān)鍵原因，標志著“朝理解這種蛋白質(zhì)的生物學之謎邁出了重要一步”。這一發(fā)現(xiàn)可能為生物工程和再生醫(yī)學提供新工具。

膠原蛋白是一種絲狀蛋白質(zhì)，由3條相互纏繞的氨基酸鏈組成，扭在一起形成三股螺旋結(jié)構(gòu)。由這些螺旋結(jié)構(gòu)構(gòu)成的纖維隨后聚合成網(wǎng)絡(luò)，進而形成堅固的支架，將細胞固定在適當?shù)奈恢?，同時又保持足夠的可塑性，以應(yīng)對環(huán)境變化。事實上，這種可塑性有助于膠原蛋白鏈傳遞調(diào)節(jié)細胞行為的信息，讓纖維網(wǎng)絡(luò)可以將機械刺激轉(zhuǎn)化為生物化學信號。

令人困惑的是，大多數(shù)蛋白質(zhì)在遠高于體溫的情況下都能很好地保持折疊形態(tài)，而折疊并扭曲成三股螺旋結(jié)構(gòu)的膠原蛋白卻不能。

2002年，研究人員發(fā)現(xiàn)，在人體內(nèi)，膠原蛋白的展開或“融化”溫度略低于37攝氏度，也就是平均體溫。奇怪的是，大量其他不同體溫的生物也是如此——膠原蛋白的“熔點”會隨動物體溫的變化而變化，魚類膠原蛋白“融化”溫度比人類膠原蛋白低得多。

會上，加拿大西蒙·弗雷澤大學的生物物理學家Nancy Forde展示了所做的膠原蛋白分析?！凹毎隗w溫下會產(chǎn)生折疊的膠原蛋白，所以問題就變成了它在體內(nèi)能持續(xù)多久?！彼f。

如果組織工程師能夠模仿生物體由本質(zhì)上不穩(wěn)定的構(gòu)建塊形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的能力，就會擁有更堅固的材料，用于制造培養(yǎng)組織和器官或其他目的的人工支架。了解膠原蛋白的穩(wěn)定性，也能幫助醫(yī)生更好地理解依賴這種蛋白質(zhì)的結(jié)締組織疾病，如成骨不全癥和埃勒斯-當洛斯綜合征。

加拿大麥吉爾大學的生物工程師Allen Ehrlicher說：“盡管膠原蛋白是一種關(guān)鍵的細胞外蛋白質(zhì)，但其熱不穩(wěn)定性和機械特性的潛在細節(jié)仍不清楚。”

過去的研究已探索過哪些氨基酸構(gòu)成了膠原蛋白纖維長而復(fù)雜的序列，但未能揭示三股螺旋是如何折疊和展開的，因為很難在如此龐大的結(jié)構(gòu)中觀察到微觀過程。此外，研究人員無法通過反復(fù)解開和重新扭曲膠原蛋白獲取更多信息，因為重新扭曲需要數(shù)小時，在實驗環(huán)境中這是一段極其漫長的時間。

為了弄清楚膠原蛋白是如何形成螺旋結(jié)構(gòu)的，F(xiàn)orde和當時的博士生Alaa Al-Shaer采用一種名為原子力顯微鏡的方法，對數(shù)百個膠原蛋白三股螺旋結(jié)構(gòu)在不同溫度下解體時進行原子級成像。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在37攝氏度的環(huán)境下，膠原蛋白在一小時內(nèi)逐漸失去結(jié)構(gòu)，在坍塌成無規(guī)則的團塊時長度縮短。隨后的圖像也讓研究人員能夠準確追蹤當分子冷卻時，膠原蛋白哪些部分幫助較大的鏈逐漸變長并重新扭在一起。

事實證明，奧秘在于膠原蛋白結(jié)構(gòu)中幾個富含硫的片段。當研究人員仔細觀察IV型膠原蛋白時，發(fā)現(xiàn)二硫鍵簇起到了結(jié)構(gòu)“釘”作用，將成對的膠原蛋白鏈維系在一起，并延長了扭曲結(jié)構(gòu)的壽命。這些鍵被稱為“半胱氨酸結(jié)”，因為它們涉及同名的含硫氨基酸，啟動了膠原蛋白重新折疊成三股螺旋結(jié)構(gòu)的過程。

后續(xù)實驗表明，一種經(jīng)過化學改造、缺失半胱氨酸結(jié)的膠原蛋白會更快地解開螺旋結(jié)構(gòu)，并且根本無法重新折疊。

Al-Shaer還發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸結(jié)在多細胞生物的各類膠原蛋白中廣泛存在，如在水母、蠕蟲、海星和哺乳動物的膠原蛋白基因中，都能找到所需氨基酸序列的指令。Forde說，半胱氨酸結(jié)在進化上的保守性以及明顯的古老起源，暗示了它“在幫助將鏈固定在一起并賦予蛋白質(zhì)熱彈性方面”的重要性。

來源：中國科學報