線粒體通常被認為是遠古細菌與真核細胞共生演化的產(chǎn)物，其擁有獨立的基因組，是細胞的能量工廠。然而，線粒體基因組在生命過程中不斷積累突變，其突變率遠高于細胞核DNA，這些突變或與衰老、疾病密切相關。

近日，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員李昕團隊利用罕見變異識別技術，對國際公開數(shù)據(jù)庫中超萬例的線粒體轉錄組低頻變異數(shù)據(jù)進行深度提取，系統(tǒng)性繪制了人體組織特異性的線粒體突變圖譜，揭示了線粒體突變隨年齡增長而積累的“雙相”時鐘規(guī)律，并提出了線粒體通過兩種不同模式編碼器官衰老——增殖更新組織的隨機突變擴散與終末分化組織的確定性損傷熱點。

研究發(fā)現(xiàn)，線粒體突變累積具有“雙相”時鐘特性，即在不同器官中具有不同計時模式。具體而言，在皮膚、消化道等需要不斷更新細胞的組織中，會加速積累廣譜且有害的線粒體突變，且細胞分裂驅動如C>T突變等脫氨基錯誤通過克隆擴增形成“隨機突變擴散”，是這些器官在衰老過程中發(fā)生功能障礙與腫瘤風險的“計時器”；而在心臟、大腦等細胞不再分裂更新的組織中，線粒體突變主要集中在特定“熱點”區(qū)域，如線粒體更替在DNA聚合酶Pol γ結合位點（D-loop）等區(qū)域形成“確定性損傷熱點”，突變密度與器官能量需求相關，是這些器官因長期負擔造成功能衰退的“磨損”記錄。

“線粒體時鐘”的“雙相”性，就像硬幣的兩面——增殖組織的“時間之熵”與代謝組織的“空間之損”，它們共同構成衰老的全景圖譜。該研究同時編碼了隨機性和確定性衰老程序，為理解多器官異步衰老提供了新的時序觀。同時，該研究可評估多器官衰老狀態(tài)，為開發(fā)針對特定組織的早期診斷和干預策略奠定基礎。

相關研究成果以Mitochondrial clonal mosaicism encodes?a?biphasic?molecular clock of aging為題，發(fā)表在《自然-衰老》（Nature Aging）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會和科學技術部的支持。

論文鏈接

年齡相關線粒體損傷熱點與突變負荷

來源：中科院