在人工智能（AI）的輔助下，麻省理工學(xué)院研究人員成功設(shè)計(jì)出新型抗生素，可快速、精準(zhǔn)殺滅耐藥淋病奈瑟菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）等耐藥菌。研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用生成式人工智能算法設(shè)計(jì)了超過(guò)3600萬(wàn)種潛在化合物，并通過(guò)計(jì)算篩選其抗菌特性。最終優(yōu)選出的候選化合物在結(jié)構(gòu)上區(qū)別于所有現(xiàn)有抗生素，其作用機(jī)制是通過(guò)破壞細(xì)菌細(xì)胞膜實(shí)現(xiàn)殺菌效果。近日，相關(guān)研究成果發(fā)表于《細(xì)胞》。

研究人員采用兩種不同的人工智能方法設(shè)計(jì)新型抗生素。圖源：MIT

這種方法使研究人員能夠生成并評(píng)估從未存在過(guò)的理論化合物，他們希望將這一策略應(yīng)用于針對(duì)其他菌種的活性化合物設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)?！斑@項(xiàng)研究為抗生素研發(fā)開(kāi)辟了新可能，我們從藥物設(shè)計(jì)角度見(jiàn)證了AI的強(qiáng)大能力，使其能夠探索以往無(wú)法觸及的廣闊化學(xué)空間?！甭槭±砉W(xué)院教授James Collins表示。

過(guò)去45年間，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的新抗生素僅數(shù)十種，且多數(shù)為現(xiàn)有抗生素的變體。與此同時(shí)，細(xì)菌對(duì)這些藥物的耐藥性持續(xù)增強(qiáng)。據(jù)估計(jì)，全球每年因耐藥菌感染導(dǎo)致死亡的人數(shù)接近500萬(wàn)。

為應(yīng)對(duì)這一嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，Collins與麻省理工學(xué)院抗生素-AI項(xiàng)目組成員利用AI技術(shù)篩選大型現(xiàn)有化合物庫(kù)。為進(jìn)一步拓展成果，研究團(tuán)隊(duì)決定將搜索范圍延伸至現(xiàn)有化合物庫(kù)未收錄的分子領(lǐng)域。通過(guò)AI生成理論上可能存在但尚未被發(fā)現(xiàn)或合成的分子，他們意識(shí)到這將極大擴(kuò)展?jié)撛谒幬锘衔锏亩鄻有浴?/p>

研究中采用兩種策略：首先指導(dǎo)生成式AI算法基于特定具有抗菌活性的化學(xué)片段設(shè)計(jì)分子；其次允許算法自由生成不包含特定片段的分子。在片段導(dǎo)向方法中，研究人員以淋病奈瑟菌為靶標(biāo)，整合了約4500萬(wàn)個(gè)已知化學(xué)片段庫(kù)。

通過(guò)Collins實(shí)驗(yàn)室訓(xùn)練的機(jī)器學(xué)習(xí)模型篩選，獲得近400萬(wàn)個(gè)具有抗淋病奈瑟菌活性的片段。經(jīng)去除預(yù)測(cè)對(duì)人體細(xì)胞有毒副作用、存在化學(xué)不穩(wěn)定性及與現(xiàn)有抗生素相似的片段后，最終保留約100萬(wàn)個(gè)候選片段。

經(jīng)過(guò)多輪實(shí)驗(yàn)與計(jì)算分析，研究人員確定了代號(hào)F1的片段對(duì)淋病奈瑟菌表現(xiàn)出顯著活性。以此為基礎(chǔ)，經(jīng)過(guò)多番合成、篩選，最終成功合成兩個(gè)化合物。其中命名為NG1的化合物在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿和耐藥淋感染小鼠模型中均表現(xiàn)出強(qiáng)效殺菌能力。

在第二輪研究中，研究人員以革蘭氏陽(yáng)性菌金黃色葡萄球菌為靶標(biāo)，探索生成式AI自由設(shè)計(jì)分子的潛力。同樣使用兩種生成式AI算法，最終合成最優(yōu)候選化合物DN1在小鼠模型中成功清除MRSA皮膚感染。

非營(yíng)利組織Phare Bio（同屬于抗生素-AI項(xiàng)目）正在對(duì)NG1和DN1進(jìn)行進(jìn)一步修飾，為后續(xù)測(cè)試做準(zhǔn)備。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.07.03

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)