帕金森病是全球第二常見的神經(jīng)退行性疾病，目前影響著超過一千萬患者。部分帕金森病的發(fā)生與神經(jīng)細(xì)胞無法清除受損線粒體有關(guān)。線粒體就像細(xì)胞的“電池”，既提供能量，也可能在老化時(shí)釋放毒素。細(xì)胞通過“線粒體自噬”（mitophagy）來清理這些老化的線粒體，猶如“倒垃圾”。

然而，加州理工學(xué)院（Caltech）最新研究發(fā)現(xiàn)，過去被寄予厚望的兩種促進(jìn)線粒體自噬的候選藥物，并沒有像預(yù)期那樣激活關(guān)鍵通路，從而減輕帕金森病的影響；相反，它們是通過損傷健康線粒體來迫使細(xì)胞清除“被破壞”的線粒體。

該研究近日發(fā)表在《Science Advances》上，題為 “Putative PINK1/Parkin Activators Lower the Threshold for Mitophagy by Sensitizing Cells to Mitochondrial Stress”。研究由加州理工前博士生 William Rosencrans（Ph.D. ’25）主導(dǎo)，并與生物學(xué)及生物工程研究教授周翠芬（Tsui-Fen Chou）和生物學(xué)教授兼研究生院院長 David Chan 合作完成。

科學(xué)界早已知道，PINK1 和 PARKIN 兩個(gè)基因是啟動(dòng)線粒體自噬的關(guān)鍵因子。過去，研究人員試圖研發(fā)藥物來激活這一機(jī)制，以幫助帕金森患者。然而，新研究揭示，這兩種候選藥物并非通過激活正常的分子通路來發(fā)揮作用，而是直接損壞了線粒體，迫使細(xì)胞不得不進(jìn)行“垃圾處理”。

“這就像你的微波爐壞了，本該叫垃圾清運(yùn)公司來處理，但你卻用大錘把它砸碎，逼著自己把它扔掉?！?Rosencrans 打了個(gè)形象的比方，“但我們并不希望藥物以這種方式對待細(xì)胞。”

研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，目前用于篩選促線粒體自噬藥物的檢測方法存在缺陷。傳統(tǒng)檢測是在健康細(xì)胞中進(jìn)行，這些細(xì)胞的自噬通路本身是正常的，因此某些“損傷線粒體”的藥物可能會(huì)被誤判為有效藥物。結(jié)果就是，研究人員可能篩選出的其實(shí)是線粒體毒素，而非真正能夠增強(qiáng)自噬通路的候選藥物。

除了帕金森病，許多其他神經(jīng)退行性疾病同樣存在線粒體質(zhì)量控制問題。研究團(tuán)隊(duì)目前正在開發(fā)新一類藥物，目標(biāo)是在不損傷線粒體的情況下激活線粒體自噬。

Rosencrans 強(qiáng)調(diào)：“每年都有數(shù)十億美元投入到藥物研發(fā)中。這就是為什么我們必須利用科研經(jīng)費(fèi)去理解藥物真正的作用機(jī)制，從而改進(jìn)現(xiàn)有藥物，研發(fā)出更好的新藥。開展基礎(chǔ)研究，理解事物如何運(yùn)作，是至關(guān)重要的?！?/p>

參考文獻(xiàn)：William M. Rosencrans et al, Putative PINK1/Parkin activators lower the threshold for mitophagy by sensitizing cells to mitochondrial stress,?Science Advances?(2025).?DOI: 10.1126/sciadv.ady0240

編輯：王洪

排版：李麗