“這樣的模型會(huì)不會(huì)太aggressive?”

2021年冬天,當(dāng)李亞喬激動(dòng)地與導(dǎo)師分享自己的實(shí)驗(yàn)計(jì)劃時(shí),她的導(dǎo)師黃亞東卻有些顧慮。

李亞喬想將tau和Aβ蛋白異常的小鼠模型雜交,進(jìn)而做藥物測(cè)試。這兩種蛋白的異常沉積,是導(dǎo)致阿爾茨海默病的關(guān)鍵病變特征。

然而,常用的阿爾茨海默病模型只含一種變異,如果給小鼠同時(shí)疊加兩種變異,小鼠會(huì)更脆弱,有降低實(shí)驗(yàn)成功率的風(fēng)險(xiǎn)。黃亞東清楚,若努力付諸東流,可能會(huì)給這位年輕的博士生帶來不小打擊。不過,李亞喬仍想試試。她的出發(fā)點(diǎn)是,只有同時(shí)疊加兩種病變,才最能復(fù)現(xiàn)人類患者的真實(shí)病理。她的想法也得到了黃亞東的支持。

幸運(yùn)的是,藥物測(cè)試實(shí)驗(yàn)成功了。最近,李亞喬開展的這項(xiàng)研究在Cell正式上線。基于真實(shí)患者的單細(xì)胞基因表達(dá)數(shù)據(jù),她和團(tuán)隊(duì)從1300種已被開發(fā)的藥物中,成功鎖定了兩種原本用于抗癌的藥物——來曲唑和伊立替康,證實(shí)它們有望治療阿爾茨海默病。

更接近真實(shí)患者病理的小鼠模型,是驗(yàn)證這兩種藥物療效的關(guān)鍵。回憶當(dāng)時(shí)的對(duì)話,黃亞東向李亞喬坦言,她可謂“初生牛犢不怕虎”,是一位敢于嘗試、不畏懼失敗的年輕科研人員。

舊藥新用,雙管齊下

人類大腦中,神經(jīng)細(xì)胞各司其職,就像一群音樂家在交響樂團(tuán)中彈奏不同的樂器。對(duì)健康人來說,細(xì)胞間有著天衣無縫的配合,共同演奏和諧的樂章。但對(duì)阿爾茨海默病患者來說,“仿佛有演奏者出了錯(cuò),大家互相影響,演奏就亂了套”,李亞喬形容道。

阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性疾病,會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的基因表達(dá)出現(xiàn)復(fù)雜的異常。傳統(tǒng)上,藥物開發(fā)只針對(duì)驅(qū)動(dòng)疾病的單個(gè)基因或蛋白質(zhì),治療效果甚微。此外,目前常用的抗體藥不僅療效有限,還會(huì)帶來不小的副作用。

2019年,李亞喬在美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校開啟博士生涯。她深知,相關(guān)藥物研究有很多,但不少候選藥會(huì)止步于臨床試驗(yàn),因?yàn)樵谛∈竽P蜕铣晒Φ乃幬?,未必真正?duì)人類有效。此外,新藥研發(fā)與臨床試驗(yàn)周期格外漫長(zhǎng)。

如何另辟蹊徑,更快找到真正有效的藥物?李亞喬不禁思考,如果能實(shí)現(xiàn)已有藥物的再利用,就能大大縮短研究時(shí)長(zhǎng),加快患者用藥的進(jìn)程。而且舊藥已在人群中用于其他疾病,已積累了一定的人群反應(yīng)數(shù)據(jù)。

帶著“舊藥新用”的思路,李亞喬與團(tuán)隊(duì)從公開的藥物數(shù)據(jù)庫(kù)中尋找潛在的、可以逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病基因表達(dá)的藥物。得益于最新的患者大腦神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)數(shù)據(jù),他們從1300種藥物中,層層篩選出能夠改變相關(guān)基因異常的25種藥物。

為進(jìn)一步縮小范圍,研究團(tuán)隊(duì)從加州大學(xué)醫(yī)療中心數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)取了150萬名65歲以上的人的電子病歷,就年齡、性別、治療地點(diǎn)、服用藥物類型等信息進(jìn)行比對(duì)。“基于這些真實(shí)的電子病歷,我們仿佛開展了一場(chǎng)大型的模擬臨床試驗(yàn)?!崩顏唵探忉尅?/p>

通過電子病歷數(shù)據(jù)支持,李亞喬鎖定了兩種用于治療癌癥的藥物——來曲唑與伊立替康。團(tuán)隊(duì)分析發(fā)現(xiàn),2萬人在服用來曲唑后,患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)降低了53%;4000多人服用伊立替康后,患病風(fēng)險(xiǎn)降低了80%。他們預(yù)測(cè),前者有助于改善神經(jīng)元基因表達(dá),后者有助于克服神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能障礙。

舊藥新用:抗癌藥物有望治療阿爾茨海默病-肽度TIMEDOO李亞喬在實(shí)驗(yàn)室

確認(rèn)這兩種藥物后,李亞喬建立tau蛋白和Aβ蛋白異常的小鼠模型,進(jìn)行藥效驗(yàn)證。她起初期待一種藥能有療效就是很好的結(jié)果,沒想到收獲了意外之喜,兩種藥物配合使用的效果最好,患病小鼠的記憶得到恢復(fù)、病理學(xué)特征緩解、異常的基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)被逆轉(zhuǎn)。與預(yù)測(cè)相符,兩種藥物各自靶向一種異常的神經(jīng)細(xì)胞,“雙管齊下”地減緩甚至逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病癥狀。

于是,團(tuán)隊(duì)提出了兩種藥物聯(lián)合治療的策略。“就像是讓指揮針對(duì)性地給兩種神經(jīng)細(xì)胞發(fā)出正確指令,幫助它們找回自己的節(jié)拍,實(shí)現(xiàn)和諧演奏。”李亞喬告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。

舊藥新用:抗癌藥物有望治療阿爾茨海默病-肽度TIMEDOO李亞喬用ChatGPT生成的示意圖

順利發(fā)表

開展這項(xiàng)研究期間,“雙管齊下”的效果,還體現(xiàn)在導(dǎo)師對(duì)李亞喬的影響上。

李亞喬的博士生導(dǎo)師、加州大學(xué)舊金山分校的教授Marina Sirota,是一位計(jì)算生物學(xué)領(lǐng)域的學(xué)者。而來自格萊斯頓研究院的教授黃亞東在實(shí)驗(yàn)生物學(xué)方面經(jīng)驗(yàn)豐富,是她的“外掛導(dǎo)師”。

“我的兩位導(dǎo)師非常不同,Marina會(huì)給我極大的自由發(fā)揮空間,鼓勵(lì)我大膽猜想與嘗試。黃教授平日更為‘嚴(yán)肅’,他會(huì)在研究的大方向上進(jìn)行把控,也會(huì)給我非常具體的建議。”對(duì)李亞喬來說,兩位導(dǎo)師不同領(lǐng)域與風(fēng)格的浸潤(rùn),在她身上實(shí)現(xiàn)了“1+1>2”的效果。

她將基于計(jì)算生物學(xué)的數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,令這項(xiàng)研究與眾不同。“把不同學(xué)科的力量結(jié)合起來,真的可以做出一些意想不到的研究成果。”李亞喬感嘆。

舊藥新用:抗癌藥物有望治療阿爾茨海默病-肽度TIMEDOOMarina Sirota(左)黃亞東(中)和李亞喬

2024年12月初,李亞喬抱著試一試的態(tài)度,將論文投遞至Cell。畢竟,Cell更看重基礎(chǔ)研究,而她的研究涉及模擬臨床的內(nèi)容。

令她欣喜的是,論文很快通過了編輯初審,她度過了充滿期待的圣誕與新年。隨后收到的審稿意見也很“友好”,她只需補(bǔ)充一些文字解釋,不需要做更多實(shí)驗(yàn)。

三個(gè)月的小修后,論文被接收。順利發(fā)表的背后,李亞喬的細(xì)致貫穿了整個(gè)研究。

比如,在小鼠實(shí)驗(yàn)前期準(zhǔn)備過程中,李亞喬花了雙倍的時(shí)間,兩次驗(yàn)證雜交后小鼠的基因表達(dá)是否同時(shí)包含Aβ和tau蛋白異常。她解釋:“如果實(shí)驗(yàn)做到一半時(shí)才發(fā)現(xiàn)小鼠模型有問題,只能從頭再來。所以我特別小心,在最開始就確保一切無誤?!?/p>

如今,團(tuán)隊(duì)計(jì)劃將兩種藥物推向臨床。一般來說,一期臨床試驗(yàn)會(huì)在健康人群中測(cè)試藥物,而他們可以直接跳過這一步驟,因?yàn)檫@兩種藥早已用于癌癥患者的臨床治療。李亞喬欣喜地表示,下一步會(huì)直接對(duì)阿爾茨海默病患者進(jìn)行測(cè)試,確定合適的用藥劑量。

最近,李亞喬的導(dǎo)師還收到了不少尋求合作的郵件,希望共同推進(jìn)臨床治療?!斑@也讓我意識(shí)到把文章發(fā)在頂刊的重要性。這是讓更多人看見我們研究成果的方式,也能給病患帶來希望。”李亞喬說。

目睹疾病

在讀博前,李亞喬曾目睹阿爾茨海默病給患者和家屬帶來的影響。

本科時(shí),李亞喬在加州大學(xué)伯克利分校學(xué)習(xí)分子與細(xì)胞生物學(xué)專業(yè)。畢業(yè)后,她選擇成為一名研究助理,進(jìn)一步積累實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)。

2017年,她參與了一項(xiàng)阿爾茨海默病預(yù)防相關(guān)的臨床課題。在這一課題中,研究者會(huì)檢測(cè)阿爾茨海默病患者視網(wǎng)膜后神經(jīng)發(fā)育的情況,試圖尋找導(dǎo)致疾病產(chǎn)生的信號(hào)。這些信息的收集,有望在不久的將來實(shí)現(xiàn)疾病預(yù)測(cè)。

與臨床患者接觸的兩年中,一對(duì)老夫婦的身影至今清晰印在李亞喬記憶中。

有一天,一位丈夫帶著60多歲的患病妻子前來參加這個(gè)項(xiàng)目。丈夫耐心地聆聽李亞喬介紹課題的意義,那位緊張不安的妻子卻突然起身走開。那一刻,李亞喬有些躊躇,她不知道應(yīng)該讓他們回家,還是勸他們留下。只見那位丈夫有些窘迫地追出去安撫妻子,試圖解釋他們?yōu)槭裁匆鲞@個(gè)項(xiàng)目。

對(duì)不少阿爾茨海默病患者來說,原本熟悉的親人已是陌生人,彼此之間很難溝通,患者也常常無法作出反饋。李亞喬深深感受到,處理這些窘迫的突發(fā)狀況,是患者家屬的日常。

她同時(shí)記得,每當(dāng)患者家屬得知,這一課題也許有助于預(yù)防疾病時(shí),家屬原本黯淡的眼中會(huì)閃過希望的光。“家屬都特別愿意帶患者參與檢測(cè),哪怕已無法改變他們與至親日益疏遠(yuǎn)的現(xiàn)實(shí),但他們?nèi)云谕吹郊膊≈委熑〉猛黄啤?duì)我來說,我真希望有什么辦法可以立刻幫到他們?!?/p>

讀博后,正是緣于這樣的初心,她決定從已有藥物中尋找突破口,加快臨床進(jìn)程;關(guān)注真實(shí)病患的單細(xì)胞基因表達(dá)數(shù)據(jù);使用“aggressive”但最能模擬真實(shí)人體情況的小鼠模型……只為讓患者更快用上有效的藥物。

而李亞喬在本科時(shí)就明確的生物學(xué)方向,則與一段更早年的經(jīng)歷有關(guān)。在那段經(jīng)歷中,她也曾是患者家屬的角色。

李亞喬讀高中時(shí),母親不幸患了腦癌。受疾病影響,母親不再是她記憶中的那個(gè)人。

“那時(shí)我還小,沒有能力做更多,也希望得到幫助。”母親離世后,李亞喬在心中埋下一顆種子,她想要了解人腦到底是如何運(yùn)作的,疾病到底是如何產(chǎn)生的。

本科期間,她選修了神經(jīng)科學(xué)方向,還遇到了自己的愛侶。李亞喬申請(qǐng)博士時(shí),也是在丈夫的建議下,選擇了前沿的計(jì)算生物學(xué)。而她的丈夫在博士畢業(yè)后成立生物公司,專注用人工智能賦能生物合成技術(shù)。兩人在生物學(xué)領(lǐng)域的不同分支“發(fā)光發(fā)熱”,相互支持。

舊藥新用:抗癌藥物有望治療阿爾茨海默病-肽度TIMEDOO李亞喬和先生

這篇最新論文發(fā)表之時(shí),李亞喬在黃亞東實(shí)驗(yàn)室開展的博士后項(xiàng)目即將過半,她計(jì)劃出站后繼續(xù)從事藥物研究,做“個(gè)性化”醫(yī)療。她解釋,同一種疾病受性別、環(huán)境等因素影響,在不同人身上會(huì)有不同的基因表達(dá)?!拔蚁霝椴煌巳褐贫ǜ珳?zhǔn)、高效的治療方案?!?/p>

李亞喬坦言,自己的研究若能幫到一兩位患者,她都會(huì)特別開心。

相關(guān)論文信息:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.035

*圖片由受訪者提供

來源:中國(guó)科學(xué)報(bào)