一直以來，大腦炎癥常被視為衰老過程中的“元兇”，被認(rèn)為會加速阿爾茨海默病和癡呆的發(fā)生。然而，美國塔夫茨大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項最新研究卻提出了不同的觀點：由免疫分子 STING（stimulator of interferon genes，干擾素基因刺激因子） 所主導(dǎo)的炎癥，可能在衰老過程中對大腦發(fā)揮了保護(hù)作用。這一發(fā)現(xiàn)同時對正在研發(fā)的以阻斷 STING 為靶點的阿爾茨海默病新藥提出了警示。

研究成果發(fā)表于《Cell Reports》?？蒲袌F(tuán)隊對比了缺失 STING 基因的小鼠與正常小鼠在記憶、運動及大腦炎癥方面的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，缺乏 STING 的小鼠出現(xiàn)了更嚴(yán)重的記憶力下降和運動障礙，類似于人類癡呆和阿爾茨海默病的表現(xiàn)。

“我們的數(shù)據(jù)提示，STING 所支持的炎癥過程，可能實際上是維持大腦在老年階段健康與平衡所必需的?！毖芯控?fù)責(zé)人、塔夫茨大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)助理教授 Shruti Sharma 表示。

這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了長期以來對 STING 的認(rèn)知。大量研究將 STING 與炎癥性疾病聯(lián)系起來，包括癌癥、糖尿病和自身免疫性疾病。因此學(xué)界普遍認(rèn)為，STING 會加速與年齡相關(guān)的病變。但 Sharma 指出，約 40% 的人群天生就帶有 STING 基因缺陷，導(dǎo)致該分子缺失或功能減弱，“這些人一生都在適應(yīng) STING 功能的缺失，但這種適應(yīng)如何影響大腦，至今未被深入研究。”

在對小鼠的生命周期追蹤研究中，科研團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)：缺乏 STING 的小鼠大腦出現(xiàn)了比正常衰老更嚴(yán)重的有害炎癥反應(yīng)。尤其在關(guān)鍵免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞的功能方面，問題尤為突出。正常情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞負(fù)責(zé)清除受損神經(jīng)元和有害沉積物，并維持血腦屏障的完整性。但在沒有 STING 的情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞的清除能力顯著下降，導(dǎo)致大腦中細(xì)胞殘骸、異常蛋白和脂質(zhì)沉積加速累積，血腦屏障也隨之受損。研究人員還觀察到，缺乏 STING 的小鼠血管更易滲漏，腦組織中出現(xiàn)異常出血沉積，這與其運動障礙密切相關(guān)。

Sharma 團(tuán)隊下一步計劃探究：在缺乏 STING 時，免疫系統(tǒng)是否會激活其他通路來彌補這一缺陷，以及這些通路是否具備同樣的保護(hù)作用。她強調(diào)，如果基因治療能夠恢復(fù) STING 功能，或許會是一種更為安全、有效的干預(yù)手段。

值得注意的是，過去一些短期動物實驗曾強調(diào) STING 在大腦衰老中的“負(fù)面角色”，這也推動了多款以阻斷 STING 為靶點的阿爾茨海默病藥物進(jìn)入研發(fā)。然而，本研究顯示，簡單地“關(guān)掉” STING 可能帶來意想不到的副作用。研究人員提醒，未來相關(guān)藥物的研發(fā)需要謹(jǐn)慎考量，尤其是在那些本身 STING 功能就不足的人群中。

參考文獻(xiàn)：Katherine B. Sulka et al, Microglial STING is a central safeguard against neurological decline with age,?Cell Reports?(2025).?DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115749

編輯：王洪

排版：李麗