在腫瘤免疫治療中，免疫細胞需要足夠強和足夠多的“信號”才能發(fā)起攻擊，但癌細胞表面的天然信號往往非常稀疏。如何讓免疫細胞精準地識別并作用于癌細胞，一直是一個關鍵問題。近日，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心韓碩研究團隊提出了一種新思路。

基于鄰近標記的抗原擴增技術（PATCH）示意圖??中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心 供圖

研究團隊開發(fā)了一種以工程化納米酶為載體的鄰近標記技術，通過深紅光或超聲波的激發(fā)，能夠在腫瘤細胞表面上制造人工靶點，從而幫助免疫細胞更精準地識別和打擊癌細胞。相關研究成果于北京時間9月10日晚發(fā)表于國際學術期刊《自然》，為更智能高效的下一代免疫療法開辟了新的道路。

“觀測工具”成為“治療武器”

鄰近標記技術并不是一個新概念，只不過它過去被用作為一種“觀測工具”，應用于化學生物學研究中。這是一種強大的“分子地圖繪制技術”，能夠在細胞的特定位置對周邊環(huán)境進行催化標記，從而讓科學家能夠精準識別特定分子在微觀世界中的“社交圈”，“看清”生命過程。

過往的科研中，韓碩對這項技術已經(jīng)非常熟悉，隨后他想到一個可能——既然鄰近標記技術擁有如此強大的“標記”能力，能否利用它來主動改造細胞，解決醫(yī)學難題呢？以此為指引，研究團隊開發(fā)出一種深紅光或超聲波響應的工程化納米酶。這種納米酶在靠近癌細胞后，接收到紅光或超聲波激發(fā)的“標記指令”，便能在癌細胞表面“無中生有”地通過鄰近標記催化制造出一個強大的人造靶標。隨后研究人員引入一種特制的T細胞結合器BiTE，能夠同時抓住癌細胞的抗原“補丁”和免疫T細胞。

這種高密度的標記，不僅是簡單的指引，更像是吹響戰(zhàn)斗的集結號。它能促使T細胞表面的相關識別受體高效聚集并激活，觸發(fā)其“最強攻擊模式”，對光和超聲波引導的部位實施精準的毀滅性打擊。小鼠實驗顯示，納米酶被激發(fā)后一到兩天后，就能觀察到腫瘤指標的下降。

由此，鄰近標記技術被改造為一種強大的“治療武器”，設想得以實現(xiàn)。

全身性免疫激活并形成長期記憶

更令人感到欣喜的是，小鼠實驗表明，通過在腫瘤上人為制造出難以逃逸的靶點，不僅有望解決免疫療法中的核心難題，更能激發(fā)體內持久而強大的全身性抗腫瘤效應。

被標記的癌細胞被摧毀后，暴露了更多內部的生物信息。這些新線索被免疫系統(tǒng)的“情報部門”獲取并傳遍全身，幫助免疫系統(tǒng)學會自主識別這類癌細胞。也就是說，在身體其他部位存在或轉移的同類癌細胞即使未被標記，也會被“學習”后的免疫系統(tǒng)精準打擊。

韓碩進一步表示，這種方法不僅能夠主動攻擊遠處逃逸的“同伙”，還能形成長期記憶。即使未來有新的癌細胞出現(xiàn)，免疫系統(tǒng)也能立刻識別并清除，如同接種了“腫瘤疫苗”。

總的來說，這一治療思路一方面通過鄰近標記技術實現(xiàn)了人工抗原的級聯(lián)放大，增強了免疫殺傷；另一方面，光或超聲波的激發(fā)機制能夠實現(xiàn)腫瘤病灶處的精準靶向，避免納米酶作用于其他健康組織，降低了治療帶給身體的毒副作用。

目前，該研究針對的靶點包括HER2、CD44v6等，涉及肝轉移的腸癌、乳腺癌、胃癌等腫瘤細胞，在實驗小鼠和體外臨床腫瘤樣本中均取得良好療效。研究團隊表示未來將進一步在大動物上進行實驗，同時針對更多不同類型的靶點和激發(fā)手段進行探究。

韓碩團隊提出的思路有望助力開發(fā)更智能、更高效的下一代免疫療法，而就鄰近標記技術在醫(yī)療中的應用而言，未來或許還有更多可以探索的可能，比如巨噬細胞激活、NK細胞激活、自身免疫或衰老細胞清除等等。

來源：澎湃新聞