研究人員報(bào)告稱，他們已將CRISPR基因編輯的胰腺細(xì)胞植入一名1型糖尿病患者體內(nèi)。這在醫(yī)學(xué)上尚屬首次。這些細(xì)胞在數(shù)月內(nèi)持續(xù)分泌調(diào)節(jié)血糖的胰島素，由于基因編輯技術(shù)使這些來自已故捐贈(zèng)者的細(xì)胞得以逃避受體免疫系統(tǒng)的檢測(cè)，受體無需服用免疫抑制藥物。近日，相關(guān)研究成果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。

1型糖尿病使數(shù)百萬人不得不終身嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血糖并依賴注射胰島素，而這項(xiàng)由美國(guó)Sana生物技術(shù)公司主導(dǎo)的研究，為這種自身免疫性疾病的治愈帶來了希望。美國(guó)非營(yíng)利組織1型糖尿病突破基金會(huì)的首席執(zhí)行官Aaron Kowalski表示：“初步數(shù)據(jù)無疑提振了整個(gè)患者群體的信心，這確實(shí)是種‘優(yōu)雅’的解決方案?！?/p>

該研究的最終目標(biāo)是將免疫隱形基因編輯技術(shù)應(yīng)用于干細(xì)胞，并引導(dǎo)其分化成可分泌胰島素的胰島細(xì)胞。6月發(fā)表的研究結(jié)果顯示，在早期的一項(xiàng)小型試驗(yàn)中，由干細(xì)胞制成的未經(jīng)編輯的胰島細(xì)胞在治療1型糖尿病方面已顯示出潛力。

然而，一些獨(dú)立研究小組未能證實(shí)Sana公司的方法賦予了編輯細(xì)胞規(guī)避免疫的能力。此外，加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)的分子內(nèi)分泌學(xué)家Tim Kieffer說，該研究?jī)H涉及一名患者，且其接受的細(xì)胞劑量較低、時(shí)間較短，“還不足以實(shí)現(xiàn)胰島素獨(dú)立，因此其臨床療效仍未得到證實(shí)”。

盡管如此，?Kieffer稱這次免疫隱形的演示“令人信服”，并且是“實(shí)現(xiàn)無需長(zhǎng)期免疫抑制的有效細(xì)胞療法的重要里程碑”。

目前，1型糖尿病患者擺脫依賴注射胰島素的唯一方法，是移植遺體捐贈(zèng)的胰島細(xì)胞。該手術(shù)可以恢復(fù)胰島素分泌長(zhǎng)達(dá)數(shù)年，但由于供體胰腺稀缺且需要終身服用免疫抑制藥物——伴隨感染、癌癥和其他嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)，這種手術(shù)很少進(jìn)行。

為了解決供體短缺問題，一些公司已經(jīng)轉(zhuǎn)向干細(xì)胞技術(shù)，以期在實(shí)驗(yàn)室中產(chǎn)生無限供應(yīng)的替代胰島。美國(guó)Vertex制藥公司在這方面進(jìn)展最為顯著。今年6月發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，該公司曾將胚胎干細(xì)胞衍生的胰島移植到12名1型糖尿病患者體內(nèi)。一年后，有10名參與者不再需要注射胰島素。該公司計(jì)劃明年申請(qǐng)這種細(xì)胞療法的監(jiān)管批準(zhǔn)。與此類似，中國(guó)杭州一家再生醫(yī)學(xué)公司的科學(xué)家正利用受者自身脂肪組織來源的重編程干細(xì)胞培育胰島，早期研究已取得成功。

但這兩種方法仍需受者服用抗排異藥物——或抵御免疫系統(tǒng)對(duì)供體細(xì)胞的攻擊，或?qū)钩掷m(xù)存在的自身免疫攻擊（即對(duì)自身細(xì)胞的攻擊）。

Sana公司的策略旨在完全繞開對(duì)這些藥物的需求。公司科學(xué)家從一名非糖尿病的已故捐贈(zèng)者處獲取胰島。利用CRISPR基因編輯系統(tǒng)，研究人員敲除了兩個(gè)通常能幫助T細(xì)胞（免疫系統(tǒng)的前線防御者）標(biāo)記外來入侵者的基因。然后，他們使用病毒將一種名為CD47的蛋白的遺傳指令導(dǎo)入細(xì)胞。這種蛋白作為一種保護(hù)性的“別吃我”信號(hào)，可以防止被稱為自然殺傷細(xì)胞的免疫“哨兵”攻擊編輯后的細(xì)胞。

瑞典的臨床醫(yī)生在一名血糖控制不佳的1型糖尿病男性患者手臂上注射了大約8000萬個(gè)這種工程細(xì)胞，這是這是一個(gè)故意設(shè)定的低的安全試驗(yàn)劑量。該患者的免疫系統(tǒng)迅速清除了所有缺少一種或多種基因編輯的細(xì)胞，但擁有完整保護(hù)性修飾的細(xì)胞得以存活。根據(jù)最新發(fā)表的數(shù)據(jù)，它們?cè)跊]有免疫干擾的情況下分泌胰島素長(zhǎng)達(dá)12周；而根據(jù)后續(xù)報(bào)告，這一時(shí)間甚至達(dá)到了6個(gè)月。

Sana的科學(xué)創(chuàng)始人、現(xiàn)任職于美國(guó)雪松-西奈醫(yī)學(xué)中心的移植免疫學(xué)家Sonja Schrepfer說，基因編輯的細(xì)胞“真正克服了移植障礙”。

美國(guó)耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家Kevan Herold在9月4日出版的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇評(píng)論。他認(rèn)為所有這些臨床進(jìn)展，都是療法的早期里程碑，有望實(shí)現(xiàn)1型糖尿病患者長(zhǎng)久以來的愿望：一次性治療，適用于任何需要它的人，能夠恢復(fù)胰島素分泌——無需針頭、泵、免疫抑制藥物。但他指出，真正的突破將來自策略組合，例如，將免疫隱形編輯技術(shù)與干細(xì)胞來源的胰島細(xì)胞相結(jié)合。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2503822

來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)