近日，清華大學(xué)航天航空學(xué)院副教授邵玥團(tuán)隊與昆明理工大學(xué)、北京華大生命科學(xué)研究院、國科溫州研究院等機(jī)構(gòu)的科研人員合作，在人類胃器官早期發(fā)育機(jī)制與體外重構(gòu)研究方面取得重要進(jìn)展。

該團(tuán)隊利用人多能干細(xì)胞，首次在體外培養(yǎng)出一種包含胃底和胃竇雙極分布的胃器官發(fā)育模型，破解了WNT信號梯度悖論，并建立了微尺度組織定向組裝技術(shù)，實現(xiàn)了對類胃囊中不同譜系的組織模塊獨立開展基因編輯。9月10日，相關(guān)研究成果發(fā)表于《自然》。

眾所周知，胃是人體內(nèi)一個結(jié)構(gòu)精密的消化器官。在胃部結(jié)構(gòu)中，胃底和胃竇兩個區(qū)域沿著胃的前后軸方向有序分布，分別承擔(dān)了分泌與消化功能。這一非對稱組織圖式早在人體胚胎發(fā)育的第五周就開始形成了。

然而過去20年來，圍繞著這種組織圖式，科學(xué)界始終存在一個悖論經(jīng)典。

具體而言，WNT信號作為細(xì)胞內(nèi)一個重要的通訊系統(tǒng)，幫助細(xì)胞決定生長、分裂和存活的方式，該信號通路在人體內(nèi)很常見，影響著胚胎的發(fā)育、成人的組織修復(fù)、以及身體各部位的正常功能。

發(fā)育生物學(xué)認(rèn)為，WNT信號沿前—后軸梯度是遞增的，并以此調(diào)控各器官前后組織圖式的分布。然而胃的非對稱發(fā)育必須依賴沿前—后軸梯度遞減的WNT信號梯度。這個“信號梯度悖論”對傳統(tǒng)器官發(fā)育理論提出了重大挑戰(zhàn)。

針對這一挑戰(zhàn)，邵玥團(tuán)隊從看似矛盾的信號梯度悖論出發(fā)，提出了新思路——胃的前后非對稱組織圖式發(fā)育的背后，可能存在一個尚未被發(fā)現(xiàn)的“暗物質(zhì)”信號源，也就是新型WNT信號中心

為探究這一假說，邵玥團(tuán)隊融合力學(xué)、工程學(xué)、生物學(xué)等多學(xué)科思想和前沿手段，根據(jù)仿生學(xué)啟發(fā)構(gòu)建出模擬體內(nèi)器官發(fā)育的三維環(huán)境，并采用“多譜系協(xié)同發(fā)育”的策略，利用人多能干細(xì)胞首次在體外培養(yǎng)出了一種包含胃底和胃竇雙極分布的胃器官發(fā)育模型（命名為Gastroid，類胃囊）

該模型重現(xiàn)了早期胃器官沿前—后軸的非對稱組織圖式發(fā)育，并在分子、細(xì)胞、組織學(xué)及解剖學(xué)等多個維度，展現(xiàn)出與人類及小鼠胃發(fā)育特征的高度相似性。

據(jù)悉，該研究首次揭示了神經(jīng)組織是調(diào)控胃器官前后組織圖式發(fā)育不可或缺的信號中心，其通過與胃上皮組織協(xié)同發(fā)育過程中的非對稱幾何關(guān)系，誘發(fā)了沿前-后軸遞減的WNT信號梯度是胃底—胃竇空間圖式形成的關(guān)鍵因素。這一發(fā)現(xiàn)不僅解決了WNT信號梯度悖論，也為在體外構(gòu)建高保真胃器官模型提供了新的原理和方法。

此外，由于人類早期胚胎樣本的匱乏與相關(guān)遺傳學(xué)操作的倫理限制，類胃囊為研究人胃早期發(fā)育的調(diào)控機(jī)制提供了全新的實驗平臺。

為進(jìn)一步解析胃發(fā)育中的譜系特異性調(diào)控機(jī)制，邵玥團(tuán)隊基于類胃囊和神經(jīng)信號中心理論，提出了“人工信號中心”驅(qū)動的“樂高式”發(fā)育重構(gòu)策略，建立了微尺度組織定向組裝技術(shù)，實現(xiàn)了對類胃囊中不同譜系的組織模塊獨立開展基因編輯。

研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，上皮源NR2F2是決定胃組織非對稱圖式發(fā)育的關(guān)鍵因子。其缺失可導(dǎo)致胃底—胃竇發(fā)育失衡。由此，該團(tuán)隊提出了胃組織圖式及其發(fā)育異常的一個新機(jī)制，充分體現(xiàn)了類胃囊技術(shù)在人類器官發(fā)育與重構(gòu)的基礎(chǔ)研究與未來醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的巨大潛力。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09508-8

來源：中國科學(xué)報