研究發(fā)現(xiàn)新型高效抗腫瘤核酸適體藥物偶聯(lián)物

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當(dāng)前，抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）是腫瘤學(xué)領(lǐng)域發(fā)展最快的治療方式之一。多肽-藥物偶聯(lián)物（PDC），作為下一代靶向抗癌藥物，備受關(guān)注。核酸適體作為獨(dú)特的靶向配體，憑借易于合成和修飾、免疫原性低、化學(xué)穩(wěn)定性好及組織滲透快等優(yōu)勢(shì)，使核酸適體-藥物偶聯(lián)物（ApDC）成為癌癥靶向治療領(lǐng)域中頗具吸引力的策略。盡管ApDC已展現(xiàn)出良好的腫瘤靶向能力和抗腫瘤效果，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨療效不足和系統(tǒng)性藥代動(dòng)力學(xué)、毒代動(dòng)力學(xué)及安全性評(píng)價(jià)缺失等挑戰(zhàn)。

近日，中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所聯(lián)合杭州醫(yī)學(xué)所附屬腫瘤醫(yī)院（浙江省腫瘤醫(yī)院）、湖南大學(xué)、上海交通大學(xué)及其附屬仁濟(jì)醫(yī)院，開發(fā)出一款靶向蛋白酪氨酸激酶7（PTK7）的核酸適體-藥物偶聯(lián)物（ApDC） Sgc8c-M，并在嚙齒類動(dòng)物至非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的多層次模型中，評(píng)估了其抗腫瘤效果、藥代動(dòng)力學(xué)與毒代動(dòng)力學(xué)特性及安全性，為闡明ApDC藥物特性及推動(dòng)其臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。

PTK7在多種惡性腫瘤中過表達(dá)，其過表達(dá)通常與預(yù)后不良、腫瘤轉(zhuǎn)移和總生存期不足相關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)采用一步邁克爾加成反應(yīng)，通過組織蛋白酶B可切割的纈氨酸-瓜氨酸二肽連接子，將PTK7特異性的核酸適體Sgc8c與強(qiáng)效抗有絲分裂劑單甲基澳瑞他汀E（MMAE）進(jìn)行高效偶聯(lián)，構(gòu)建出ApDC藥物Sgc8c-M。這一合成策略簡(jiǎn)便高效，具備良好的規(guī)?；a(chǎn)潛力。在靶向性方面，Sgc8c-M在體內(nèi)外均展現(xiàn)出優(yōu)異的靶向能力，能夠以高親和力與小鼠、大鼠、食蟹猴和人源PTK7蛋白結(jié)合。這一跨物種識(shí)別特性提示Sgc8c-M效力可能維持一致，增強(qiáng)了臨床前評(píng)估的轉(zhuǎn)化相關(guān)性。

在多種PTK7過表達(dá)的癌癥模型（如三陰性乳腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌和卵巢癌模型）中，Sgc8c-M均顯示出優(yōu)異的腫瘤抑制效果，可誘導(dǎo)細(xì)胞系來源異種移植瘤和人源腫瘤異種移植瘤的持續(xù)消退，其療效優(yōu)于游離MMAE、化療藥物紫杉醇以及負(fù)載相同MMAE藥物的PTK7 ADC。

小鼠模型藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，Sgc8c-M能夠快速在腫瘤組織中富集并維持持續(xù)的MMAE水平，同時(shí)在血漿和正常組織中被迅速清除。進(jìn)一步，大鼠模型研究驗(yàn)證該藥物在多數(shù)器官中的快速清除特性，約75%的MMAE在24 h內(nèi)通過尿液和糞便排泄。毒代動(dòng)力學(xué)評(píng)估結(jié)果表明，重復(fù)給藥后的全身藥物暴露量與單次給藥相當(dāng)，未出現(xiàn)藥物蓄積。毒性評(píng)價(jià)顯示，Sgc8c-M在高療效劑量下安全性良好，極高劑量下引發(fā)的毒性反應(yīng)亦可逆轉(zhuǎn)。在食蟹猴模型中，Sgc8c-M的系統(tǒng)性藥代動(dòng)力學(xué)、毒代動(dòng)力學(xué)特征與大鼠模型一致，展現(xiàn)出良好的劑量依賴性藥物暴露，且在多次給藥后未見明顯藥物蓄積。Sgc8c-M在食蟹猴中展現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，其治療窗口寬于靶向PTK7的ADC藥物h6M24-vc0101。

該團(tuán)隊(duì)對(duì)一款A(yù)pDC藥物完成了從分子構(gòu)建、藥效驗(yàn)證到嚙齒類及非人靈長(zhǎng)類安全評(píng)價(jià)的系統(tǒng)臨床前研究。Sgc8c-M在臨床前研究中展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤療效、優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)與毒代動(dòng)力學(xué)特性，并在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物食蟹猴上顯示出擴(kuò)寬的治療窗口和良好的安全性。同時(shí)，該研究揭示了Sgc8c-M作為PTK7陽性實(shí)體瘤治療策略的臨床轉(zhuǎn)化潛力，為ApDC領(lǐng)域的后續(xù)臨床轉(zhuǎn)化工作奠定了研究基礎(chǔ)。

相關(guān)研究成果發(fā)表在《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy）上。

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