近日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）刊登了來自中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)創(chuàng)新性研究通訊——《In Vivo CD19 CAR T-Cell Therapy for Refractory Systemic Lupus Erythematosus》。研究團(tuán)隊(duì)首次在人類中驗(yàn)證了一種基于體內(nèi)CD8 T細(xì)胞靶向脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送CD19 CAR mRNA的新型療法（代號HN2301），成功在體內(nèi)直接生成CAR-T細(xì)胞，并在5例難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中展現(xiàn)出快速、安全且具有潛在療效的免疫調(diào)控效果。

一種全新的CAR-T治療模式

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性自身免疫性疾病，患者的免疫系統(tǒng)會產(chǎn)生自身抗體攻擊正常組織，導(dǎo)致腎臟、關(guān)節(jié)、皮膚及神經(jīng)系統(tǒng)受損?，F(xiàn)有治療手段主要依賴糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，但復(fù)發(fā)率高、耐藥問題突出。

近年來，自體CD19 CAR-T細(xì)胞療法在部分自身免疫病中顯示出顯著療效，但由于需要體外細(xì)胞改造和化療預(yù)處理，成本高昂且操作復(fù)雜。相比之下，本研究采用的**“體內(nèi)生成CAR-T”策略**，通過脂質(zhì)納米顆粒直接在患者體內(nèi)將CAR mRNA遞送至CD8+ T細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)了快速、非侵入性地制備CAR-T細(xì)胞的目標(biāo)。

臨床可行性初步驗(yàn)證

研究共納入5名多線治療無效的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者（其中4例伴有狼瘡性腎炎）。HN2301按照探索性三劑方案給藥，劑量分別為2 mg（患者1、2）及4 mg（患者3–5）。

輸注后6小時，患者外周血中即可檢測到CD8+ CD19 CAR-T細(xì)胞，其水平及CAR mRNA在6小時達(dá)到峰值，并于2–3天內(nèi)恢復(fù)至基線。非CD8+細(xì)胞的脫靶表達(dá)低于10%，僅CD8+細(xì)胞上觀察到CD69上調(diào)，提示T細(xì)胞被成功激活。

在首次給藥6小時后，2 mg劑量組患者外周B細(xì)胞顯著下降，而4 mg劑量組幾乎完全清除B細(xì)胞（每微升<1個），這種B細(xì)胞清除效應(yīng)可持續(xù)7–10天。

安全性與疾病活動改善

整個治療過程中未發(fā)生3級或4級細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）及免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性（ICANS）。雖有C反應(yīng)蛋白及IL-6短暫升高，3例患者接受一次托珠單抗后癥狀緩解。未觀察到肝酶升高或嚴(yán)重血細(xì)胞減少。

值得注意的是，患者4與5的抗核小體抗體與抗雙鏈DNA抗體明顯下降，原本偏低的補(bǔ)體水平恢復(fù)正常。三個月后，所有患者的**系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)（SLEDAI-2000）**評分均下降，提示疾病活動度明顯改善。

科學(xué)意義與展望

研究團(tuán)隊(duì)指出，這一結(jié)果表明，體內(nèi)mRNA CAR-T策略可在紅斑狼瘡患者中生成具有功能活性的CD19 CAR-T細(xì)胞，清除B細(xì)胞并改善疾病指標(biāo)。不過，目前的數(shù)據(jù)仍屬早期探索性結(jié)果，隨訪時間較短，尚不足以確認(rèn)長期免疫重建（immune reset）的可行性。

該研究不僅為難治性紅斑狼瘡提供了新的治療思路，也為體內(nèi)CAR-T療法在自身免疫性疾病中的臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。未來若能在安全性與療效持久性上進(jìn)一步驗(yàn)證，這種無需化療、無需細(xì)胞工廠的治療方式，或?qū)㈤_啟“CAR-T療法2.0時代”。

參考文獻(xiàn)：Qian Wang et al, In Vivo CD19 CAR T-Cell Therapy for Refractory Systemic Lupus Erythematosus,?New England Journal of Medicine?(2025).?DOI: 10.1056/nejmc2509522

編輯：王洪

排版：李麗