諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)委員會在選擇今年的獲獎(jiǎng)?wù)邥r(shí)考慮的是治療方法。該獎(jiǎng)項(xiàng)由3位研究人員共同獲得，以表彰他們對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（簡稱Tregs）的發(fā)現(xiàn)。這種細(xì)胞能夠阻止機(jī)體自身器官受到意外的免疫攻擊。如果科學(xué)家能制造出大量Tregs，并讓它們能在體內(nèi)長期存在并持續(xù)發(fā)揮作用，那么Tregs可能會成為治療自身免疫性疾病的有效療法。

普通T細(xì)胞可以被轉(zhuǎn)化為免疫抑制劑，用于治療多種疾病。圖片來源：CALLISTA IMAGES/GETTY IMAGES

現(xiàn)在，新晉諾貝爾獎(jiǎng)得主之一、日本大阪大學(xué)的免疫學(xué)家Shimon Sakaguchi用一種新方法解決了這些挑戰(zhàn)，制造出數(shù)量豐富、持久存在的Tregs。在10月22日發(fā)表于《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的兩篇論文中的第一篇里，他和同事描述了其實(shí)驗(yàn)室生成的細(xì)胞如何有效抑制小鼠的免疫反應(yīng)。在第二篇論文中，他和其他研究人員制造Tregs來治療小鼠的一種特定自身免疫性皮膚疾病，并且為了給臨床試驗(yàn)鋪平道路，他們使用類似方法從患有這種痛苦疾病的人的血液中制造人類Tregs。

“我們一直在思考如何最好地釋放這些調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的潛力?！泵绹又荽髮W(xué)舊金山分校的免疫學(xué)家唐啟智（音）說，“我認(rèn)為這些將是非常重要的研究，有助于推動(dòng)該領(lǐng)域向前發(fā)展。”

傳統(tǒng)的T細(xì)胞帶有受體，能夠識別特定蛋白質(zhì)（稱為抗原），這些抗原通常存在于微生物或其他入侵者身上，并會引發(fā)免疫攻擊。相比之下，Tregs是和平維護(hù)者。它們能識別包括人體自身蛋白質(zhì)在內(nèi)的抗原，并阻止免疫細(xì)胞攻擊帶有這些標(biāo)記的組織。

科學(xué)家已經(jīng)嘗試了各種方法來利用天然Tregs的力量來抑制過度的免疫反應(yīng)，并防止自身免疫性疾病的“友軍誤傷”。目前正在臨床試驗(yàn)的一種方法是從人體血液中獲取細(xì)胞，在培養(yǎng)皿中增殖，然后將它們放回患者體內(nèi)。最近，科學(xué)家還在這些細(xì)胞中植入了稱為CAR的人工受體，以靶向特定的疾病相關(guān)抗原。但唐啟智指出，天然Tregs在血液中是稀缺的，并且在實(shí)驗(yàn)室中不能很好地生長，“這是該領(lǐng)域真正的瓶頸”。

Sakaguchi走了一條不同的路線：從傳統(tǒng)的T細(xì)胞中產(chǎn)生Tregs，包括那些導(dǎo)致自身免疫性疾病的T細(xì)胞。在血液中，這些細(xì)胞比Tregs更常見，也更容易在培養(yǎng)皿中生長。

早期，他的團(tuán)隊(duì)和其他團(tuán)隊(duì)使用藥物和天然存在的信號分子來讓正常T細(xì)胞開啟一個(gè)名為Foxp3的關(guān)鍵Tregs相關(guān)基因。由此產(chǎn)生的誘導(dǎo)性Tregs（iTregs），抑制自身免疫活性，但這只是短暫的?！耙恍┤嗽趲滋靸?nèi)就會失去Foxp3的表達(dá)。”第二篇論文的合著者、日本慶應(yīng)義塾大學(xué)的皮膚科醫(yī)生Masayuki Amagai說。

現(xiàn)在，Sakaguchi和同事找到一種方法來幫助重編程細(xì)胞持久存在。他們在論文中描述了這種復(fù)雜的、包含信號分子和其他化合物的新配方。該配方不僅增加了Foxp3的表達(dá)，還誘導(dǎo)了表觀遺傳變化，即對DNA及周圍分子結(jié)構(gòu)的修飾，旨在使Tregs特性維持更長時(shí)間。

為測試這種iTregs的效果，研究人員將其注射到易患腸道炎癥的基因工程小鼠體內(nèi)，結(jié)果小鼠獲得了對炎癥的持久保護(hù)。即使在6周后，當(dāng)使用早期方案生成的iTregs早已停止工作時(shí)，Sakaguchi團(tuán)隊(duì)制造的大部分細(xì)胞仍然在表達(dá)Foxp3。類似的注射為預(yù)先設(shè)定好會患上移植物抗宿主病的小鼠提供了數(shù)周的保護(hù)。移植物抗宿主病是一種類似自身免疫的疾病，即移植的干細(xì)胞攻擊宿主自身組織。

在第二篇論文中，Sakaguchi、Amagai和同事測試了他們的iTregs是否能實(shí)現(xiàn)更集中的免疫抑制。尋常型天皰瘡（PV）是一種罕見且可能致命的自身免疫性疾病，當(dāng)身體攻擊皮膚表皮層中一種名為Dsg3的蛋白質(zhì)時(shí)，就會發(fā)生這種疾病，導(dǎo)致嚴(yán)重的水皰。該團(tuán)隊(duì)從經(jīng)過基因工程改造、能夠產(chǎn)生靶向Dsg3的T細(xì)胞的小鼠身上采集組織，將這些細(xì)胞轉(zhuǎn)化為iTregs，并將其注射到患有PV樣疾病的小鼠體內(nèi)，結(jié)果成功抑制了皮膚炎癥。而由不具有Dsg3特異性的正常小鼠細(xì)胞制成的iTregs，注射效果較差。

研究人員還從PV患者血液中的細(xì)胞創(chuàng)建了iTregs。Amagai表示，他們現(xiàn)在正致力于調(diào)整方法，以便進(jìn)行在人體中測試細(xì)胞安全性的臨床試驗(yàn)。

研究人員認(rèn)為，即使致病抗原未知，他們的策略也可能有效。他們認(rèn)為，患有自身免疫性疾病的個(gè)體體內(nèi)已經(jīng)存在大量識別疾病相關(guān)抗原的T細(xì)胞，因此，從他們身上產(chǎn)生的大多數(shù)iTregs也將具有相同的抗原特異性。盡管如此，美國芝加哥大學(xué)的免疫學(xué)家Peter Savage認(rèn)為，臨床醫(yī)生可能仍然需要一種方法來選擇性地增加疾病特異性iTregs的比例。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adr6049

來源：中國科學(xué)報(bào)