圣·裘德兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家報(bào)告稱，人類核糖體解碼信使RNA（mRNA）的速度比細(xì)菌核糖體慢10倍，但更加準(zhǔn)確。發(fā)表在《自然》雜志上的研究“人類的mRNA解碼在動力學(xué)和結(jié)構(gòu)上與細(xì)菌有所不同”使用了結(jié)構(gòu)生物學(xué)的多種方法來更好地理解核糖體的工作。

該團(tuán)隊(duì)確定了人類中進(jìn)程減慢的位置，這將是開發(fā)新的癌癥和感染癥療法的有用信息。

“在所有物種中，核糖體通過使用氨酰-tRNA底物忠實(shí)地解碼mRNA核苷酸序列來合成蛋白質(zhì)。目前關(guān)于解碼機(jī)制的了解主要來自對細(xì)菌系統(tǒng)的研究。盡管關(guān)鍵特征在進(jìn)化中得到保留，但真核生物比細(xì)菌實(shí)現(xiàn)了更高保真度的mRNA解碼，”作者寫道。

“在人類中，解碼保真度的改變與衰老和疾病有關(guān)，并且代表了治療病毒和癌癥的潛在干預(yù)點(diǎn)，”調(diào)查人員寫道?！霸谶@里，我們結(jié)合單分子成像和冷凍電子顯微鏡技術(shù)來研究人類核糖體保真度的分子基礎(chǔ)，揭示了解碼機(jī)制在動力學(xué)和結(jié)構(gòu)上與細(xì)菌有所不同。雖然在兩個(gè)物種中解碼過程是全局類似的，但氨酰-tRNA移動的反應(yīng)坐標(biāo)在人類核糖體上被改變，并且該過程慢了一個(gè)數(shù)量級。

“這些區(qū)別源于真核生物特有的結(jié)構(gòu)元素，這些元素存在于人類核糖體和真核生物延伸因子1A（eEF1A）的伸長因子中，它們共同協(xié)調(diào)了每個(gè)mRNA密碼子的tRNA的忠實(shí)結(jié)合。核糖體和eEF1A內(nèi)部構(gòu)象變化的獨(dú)特性和時(shí)序使真核物種中的解碼保真度增加成為可能，并且可以進(jìn)行調(diào)節(jié)?！?/p>

(L to R) Emily Rundlet, PhD, Mikael Holm, PhD, Scott Blanchard, PhD, Roger Altman, Kundhavai Natchiar, and Zoe Watson, PhD, of the Blanchard Lab in the St. Jude Single-Molecule Imaging Center, which played a key role in their investigation into how ribosomes decode mRNA. [St. Jude Children’s Research Hospital]

通過對細(xì)菌和人類核糖體進(jìn)行機(jī)理研究，研究人員可以了解它們的相似之處和不同之處，以開發(fā)藥物并了解疾病。許多抗生素的作用機(jī)制是以細(xì)菌核糖體為靶點(diǎn)。在人類中，核糖體在如何準(zhǔn)確地解碼mRNA方面的變化已被證明與衰老和疾病有關(guān)，這代表了一種潛在的治療干預(yù)點(diǎn)。當(dāng)前的研究對于治療感染和癌癥具有重要意義。

以人類核糖體為靶點(diǎn)尋找新的治療方法 “細(xì)菌已經(jīng)被研究了幾十年，但我們所做的那種仔細(xì)的機(jī)制研究在人類核糖體上一直缺失，”對應(yīng)作者、圣·裘德結(jié)構(gòu)生物學(xué)系的Scott Blanchard博士說?！拔覀儗θ祟惡颂求w感興趣，因?yàn)檫@是需要被瞄準(zhǔn)以尋找治療癌癥和病毒感染的新方法。”

“我們想知道人類核糖體可以多快地讀取基因密碼，多快地找到與mRNA互補(bǔ)的tRNA，”共同第一作者M(jìn)ikael Holm博士解釋道?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)，人類核糖體的過程比細(xì)菌慢大約10倍。但是這種減速增加了準(zhǔn)確性，因?yàn)橐阎祟惡颂求w在翻譯基因密碼方面比細(xì)菌核糖體更準(zhǔn)確?！?/p>

具體而言，研究人員發(fā)現(xiàn)，雖然人類和細(xì)菌都解碼mRNA，但在人類核糖體上，氨酰-tRNA在解碼過程中的反應(yīng)通路與細(xì)菌有所不同，并且明顯較慢。這些差異源于人類核糖體和人類伸長因子eEF1A中的結(jié)構(gòu)元素，它們共同負(fù)責(zé)準(zhǔn)確地納入每個(gè)mRNA密碼子（序列片段）所需的正確tRNA。核糖體和eEF1A內(nèi)部構(gòu)象變化的獨(dú)特性和時(shí)序可能解釋了人類核糖體如何實(shí)現(xiàn)更高的解碼準(zhǔn)確性。

“通過我們的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)研究，我們能夠?qū)⑷祟惡颂求w結(jié)構(gòu)分辨率解析到原子級別，揭示了人類核糖體中的前所未有的特征，如rRNA和蛋白質(zhì)修飾、離子和溶劑分子，”第一作者Kundhavai Natchiar博士指出?！斑@些特征精細(xì)地表征了藥物分子與人類核糖體相互作用的分子基礎(chǔ)，這對于基于人類核糖體的藥物設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)是不可或缺的?！?/p>

欲了解更多關(guān)于核糖體的研究，請參見GEN: “從核糖體入手探究衰老的根源”，“亨廷頓病發(fā)現(xiàn)減慢了核糖體和蛋白質(zhì)合成速度”，以及“核糖體顯示出翻譯來自母源細(xì)胞質(zhì)基因組的mRNA”。

編輯：周敏

排版：李麗