近日，由美國希望之城（City of Hope）牽頭的國際研究團隊在《Science Advances》期刊上發(fā)表了一項突破性研究，首次全面揭示了癌癥治療中的一個“游擊隊式”目標——粘附斑蛋白Paxillin的復雜作用機制。研究表明，盡管Paxillin本身結(jié)構(gòu)高度無序、動態(tài)變化頻繁，但其與另一個關鍵蛋白——粘附斑激酶（Focal Adhesion Kinase，F(xiàn)AK）的結(jié)合過程中，存在一個可被靶向的穩(wěn)定結(jié)合位點，這為“無結(jié)構(gòu)蛋白”的藥物開發(fā)帶來了新的希望。

“干擾Paxillin與粘附斑的相互作用，在癌癥治療中具有直接的臨床相關性?！毕Ｍ轻t(yī)學腫瘤學Arthur & Rosalie Kaplan講席教授Ravi Salgia博士表示，“我們可以開發(fā)出精準的治療手段，靶向癌細胞中特異性活躍的Paxillin功能，同時盡量避免對正常細胞的影響?！?/p>

三十年追蹤，揭示“變形蛋白”的潛在靶點

Paxillin是一種位于細胞粘附斑中的關鍵連接蛋白，參與細胞對微環(huán)境的感知與響應。在腫瘤微環(huán)境中，Paxillin可幫助癌細胞逃避免疫監(jiān)測、改變形態(tài)并獲得抗藥性。早在1995年，Salgia團隊便首次克隆出人類Paxillin全長基因，多年來持續(xù)探索其結(jié)構(gòu)與功能。

本項研究聚焦于Paxillin與其關鍵結(jié)合伙伴FAK的相互作用。盡管這兩個蛋白共享大量結(jié)合位點、并處于不斷變動的狀態(tài)，研究團隊最終鎖定了Paxillin與FAK中FAT結(jié)構(gòu)域結(jié)合的“穩(wěn)定收縮”區(qū)域：為了進入狹窄的結(jié)合位點，Paxillin與FAT必須“收縮”自身結(jié)構(gòu)，但在結(jié)合后仍保留一定的柔性，與更廣泛的粘附斑蛋白網(wǎng)絡互動。

“我們的研究揭示了一種此前較少被關注的蛋白互作機制，這可能對其他無序蛋白也具有參考價值?！盨algia博士指出。

多種高精尖技術(shù)協(xié)同，鎖定“動態(tài)目標”

由于無序蛋白缺乏固定結(jié)構(gòu)，一直被認為難以作為藥物靶點。在本項研究中，團隊通過巧妙整合多種手段打破技術(shù)瓶頸。他們首先借助類似醫(yī)學MRI的核磁共振波譜技術(shù)，精細解析了Paxillin的結(jié)構(gòu)特征，隨后結(jié)合分子動力學模擬，重建其與FAK的結(jié)合過程，最后構(gòu)建了精確的三維計算機模型，展示兩者在結(jié)合位點上的“結(jié)構(gòu)收縮”及其柔性調(diào)節(jié)機制。

“單一方法無法捕捉這種復雜交互，正是多技術(shù)聯(lián)用才讓我們得以完整刻畫這一過程?！闭撐牡谝蛔髡?、希望之城定量醫(yī)學與計算生物系助理研究教授Supriyo Bhattacharya博士表示。

本項研究由希望之城Ravi Salgia博士團隊牽頭，參與者還包括蛋白無序結(jié)構(gòu)專家Prakash Kulkarni博士，馬里蘭大學光譜學專家John Orban博士（共同通訊作者）及美國國家標準與技術(shù)研究院（NIST）科研人員。

參考文獻：Supriyo Bhattacharya et al, Conformational dynamics and multimodal interaction of Paxillin with the focal adhesion targeting domain,?Science Advances?(2025).?DOI: 10.1126/sciadv.adt9936

編輯：周敏

排版：李麗