近日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了一種預(yù)防艾滋病毒（HIV）感染的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物來那卡帕韋（lenacapavir），該藥只需一次腹部注射即可提供長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的防護(hù)。全球衛(wèi)生官員認(rèn)為，這種藥物可能有助于遏制全球HIV感染浪潮——目前全球每年新增病例仍超100萬例。

來那卡帕韋通過破壞形成包裹病毒基因外殼（稱為衣殼）的蛋白質(zhì)（藍(lán)色和紫色）來預(yù)防HIV 感染。圖片來源：JOHN BRIGGS

該藥獲批也為美國(guó)吉利德科學(xué)公司（以下簡(jiǎn)稱吉利德）長(zhǎng)達(dá)20年的曲折研發(fā)之旅畫上句號(hào)。據(jù)《科學(xué)》報(bào)道，來那卡帕韋靶向阻斷了一種HIV蛋白，而科學(xué)家最初認(rèn)為該蛋白并非合適的藥物靶點(diǎn)?！斑@個(gè)項(xiàng)目多次險(xiǎn)些夭折?！奔卵邪l(fā)團(tuán)隊(duì)的病毒學(xué)家Stephen Yant說。

該項(xiàng)目之所以難以終止，是因?yàn)檠邪l(fā)團(tuán)隊(duì)離成功始終差“一原子之遙”。最終，看似是該藥物致命弱點(diǎn)的特性——不溶性，卻使其成為理想的暴露前預(yù)防（PrEP）形式。

研究人員稱，由于該藥物在體內(nèi)可停留數(shù)月之久，相比市面上已有的每日PrEP藥片方案，它可能對(duì)全球疫情產(chǎn)生更大影響，尤其是對(duì)撒哈拉以南非洲的少女和年輕女性而言——由于各種社會(huì)和文化原因，她們難以堅(jiān)持每日服藥。

當(dāng)來那卡帕韋啟動(dòng)研發(fā)時(shí)，吉利德已成功開發(fā)了其他幾種HIV藥物。2001年，該公司推出替諾福韋（tenofovir），它能抑制HIV的一種“逆轉(zhuǎn)錄”酶。2003 年，吉利德恩曲他濱（emtricitabine）獲批，其靶向同一種酶。這兩種藥物的組合特魯瓦達(dá)（Truvada）成為國(guó)際暢銷藥。

但這類酶抑制劑仍存在弊端?；颊咄杳咳辗枚嗥幬铮腋弊饔脮?huì)損害肝臟、骨骼和脂肪代謝?！坝谑俏覀冮_始思考，不妨審視HIV的整個(gè)復(fù)制周期，看看哪些薄弱環(huán)節(jié)可以用小分子干擾?！奔碌牟《緦W(xué)家Tomá? Cihlá?回憶說。

他們選擇的靶點(diǎn)是一種名為衣殼的蛋白。酶具有“活性位點(diǎn)”，既能結(jié)合其他分子又能觸發(fā)化學(xué)反應(yīng)的區(qū)域，這使其成為藥物研發(fā)人員青睞的靶點(diǎn)。但衣殼并非酶，而是一種結(jié)構(gòu)蛋白，其形成保護(hù)病毒RNA的外殼，但它缺乏明確的可靶向位點(diǎn)。

2006年5月，Cihlá?組建團(tuán)隊(duì)開始尋找靶向衣殼的藥物。他們篩選了100萬種小分子干擾該過程的能力，發(fā)現(xiàn)約1000個(gè)有希望的候選分子。但所有候選分子都存在效力、穩(wěn)定性或可能被人體分解方式的問題。

隨后，在2010年1月一場(chǎng)HIV會(huì)議上，Cihlá?看到美國(guó)范德堡大學(xué)的病毒學(xué)家Christopher Aiken及輝瑞團(tuán)隊(duì)的一張海報(bào)中描述了一種新發(fā)現(xiàn)的衣殼抑制劑PF74。研究表明，PF74通過多種方式干擾HIV的早期生命周期。這讓Cihlá?看到了新線索。

吉利德團(tuán)隊(duì)制作了晶體結(jié)構(gòu)，使其能觀察該分子如何與衣殼蛋白結(jié)合，這為研究人員提供了改進(jìn)PF74的路線圖?！拔覀冎谱髁思s50種類似物，使其效力提升了約50倍?！盰ant回憶說。在接下來6年里，吉利德團(tuán)隊(duì)又創(chuàng)造了4000種化合物，最終選定了一種名為GS-6207的化合物，它既極其高效又穩(wěn)定。

由于GS-6207不易溶于水，由其制成的口服藥片會(huì)穿過腸道而不被吸收，但這種糟糕的溶解性可能賦予它持久效力。為驗(yàn)證這一點(diǎn)，Cihlá?團(tuán)隊(duì)將藥物溶解在聚乙二醇和水的混合物中，并注射到大鼠皮下。注射在皮下形成藥物儲(chǔ)庫，緩慢釋放藥物，使血液中藥物濃度保持高水平至少12周。這一數(shù)據(jù)令人震驚，也再次拯救了該項(xiàng)目。吉利德的化學(xué)家進(jìn)一步調(diào)整藥物，使其溶解性更低。

2018年，該公司開始在健康志愿者和HIV感染者中開展臨床試驗(yàn)，以確定合適劑量并確保該藥物的安全性。

按完全抑制病毒復(fù)制所需劑量衡量，來那卡帕韋的效力至少是現(xiàn)有最佳抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的10倍。由于來那卡帕韋的顯著效力，2024年，有兩項(xiàng)試驗(yàn)均提前終止：一項(xiàng)研究顯示其預(yù)防HIV感染的有效率為96%，另一項(xiàng)為100%?！敖Y(jié)果令人驚嘆?！睅椭_展這兩項(xiàng)試驗(yàn)的南非開普敦大學(xué)的傳染病專家Linda Gail-Bekker說，這些研究成為FDA批準(zhǔn)的依據(jù)。

來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)