美國費城兒童醫(yī)院（Children’s Hospital of Philadelphia, CHOP）的研究團(tuán)隊在一項最新研究中發(fā)現(xiàn)，兒童高級別膠質(zhì)瘤（pediatric high-grade glioma）腫瘤細(xì)胞中缺失了某些正常腦組織中存在的信使RNA微小片段（microexons）。前期實驗結(jié)果顯示，這些缺失的RNA片段可能讓這一類難治性腦腫瘤對免疫治療更為敏感。相關(guān)成果近日發(fā)表在《Cell Reports》雜志。

目前，癌癥研究面臨的最大難題之一是如何找到針對侵襲性腦腫瘤的安全有效療法。CAR-T等過繼性免疫治療展現(xiàn)出潛力，但由于癌細(xì)胞與正常神經(jīng)元表面蛋白高度相似，治療中容易出現(xiàn)“誤傷”，而腦組織的損傷顯然是不可接受的。因此，尋找腫瘤特異的基因表達(dá)模式尤為關(guān)鍵。

研究團(tuán)隊將目光投向可變剪接（alternative splicing）——這一過程允許單個基因通過不同的外顯子組合產(chǎn)生多種蛋白質(zhì)。此前對高級別膠質(zhì)瘤的RNA測序分析往往忽略了極短的“微外顯子（microexons）”。深入分析后，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，許多微外顯子未能被納入關(guān)鍵的信使RNA中，尤其是涉及神經(jīng)細(xì)胞黏附分子 NRCAM 的情況。

在正常大腦中，完整的NRCAM蛋白對于形成突觸至關(guān)重要。但在兒童高級別膠質(zhì)瘤中，兩個NRCAM微外顯子經(jīng)常被“跳過”，導(dǎo)致形成一種結(jié)構(gòu)異常的新型蛋白，其功能此前未知。實驗表明，這種“缺失微外顯子”的NRCAM變體不僅促進(jìn)了癌細(xì)胞的遷移與侵襲，還在小鼠模型中推動了腫瘤生長。

“微外顯子雖小，卻能對整體蛋白結(jié)構(gòu)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響?！?論文通訊作者 Andrei Thomas-Tikhonenko 表示?；谶@一特性，團(tuán)隊開發(fā)了一種針對膠質(zhì)瘤特異性NRCAM的小鼠單克隆抗體。在體外實驗中，該抗體可以像“熒光筆”一樣標(biāo)記腫瘤細(xì)胞，使其更容易被T細(xì)胞識別和清除。

第一作者 Priyanka Sehgal 博士補充道：“我們不僅在研究中驗證了利用抗體引導(dǎo)的免疫細(xì)胞殺傷腫瘤的可行性，還正在探索基于這一靶點的CAR-T細(xì)胞療法。這一策略有望為膠質(zhì)瘤乃至其他實體瘤開辟新的治療途徑?！?/p>

研究人員表示，下一步將繼續(xù)進(jìn)行臨床前研究，并篩選出最有潛力的免疫治療方案，推動進(jìn)入臨床試驗。同時，他們也注意到類似的分子機(jī)制在其他腫瘤中也存在，如多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma multiforme）及神經(jīng)內(nèi)分泌來源腫瘤，未來或同樣可成為NRCAM定向免疫治療的新方向。

參考文獻(xiàn)：Priyanka Sehgal et al, NRCAM variant defined by microexon skipping is a targetable cell surface proteoform in high-grade gliomas,?Cell Reports?(2025).?DOI: 10.1016/j.celrep.2025.116099

編輯：周敏

排版：李麗