春色欲來時，先散滿天風(fēng)雪——近千年前的古詩，道破變革需大環(huán)境鋪墊的真理。如今，這一哲理在癌癥免疫治療領(lǐng)域再次應(yīng)驗。美國國家衛(wèi)生研究院 (NIH)/美國國家癌癥研究所 (NCI) 姜鵬實驗室，聯(lián)合香港大學(xué)關(guān)新元實驗室、藥明生物吳健生團隊，通過自主研發(fā)的癌癥免疫大數(shù)據(jù)平臺CIDE（https://cide.ccr.cancer.gov），首次系統(tǒng)解析了人體中1900余種編碼分泌蛋白的基因在腫瘤免疫微環(huán)境中的調(diào)控作用。同時，該CIDE平臺也可用于探究其余所有基因與免疫治療預(yù)后之間的關(guān)系。依托體內(nèi)外模型，本研究進一步發(fā)現(xiàn)，酰氧?；饷福ˋOAH）能特異性清除免疫抑制性卵磷脂及其氧化產(chǎn)物，猶如”化雪春風(fēng)”般解除腫瘤免疫抑制，顯著增強T細胞受體識別弱抗原的能力并保護樹突狀細胞的抗原遞呈和共刺激功能。該研究同時鑒定出CR1L、COLQ和ADAMTS7等潛在新調(diào)控因子和靶點，為實體瘤免疫治療開辟全新路徑。

相關(guān)成果以加長版形式發(fā)表于《細胞》，NCI博士后龔蘭奇為第一作者，香港大學(xué)博士后羅潔為共同一作，NIH研究助理楊瀅雪（Emily）為第二作者。

當(dāng)前，僅20%-30%的實體瘤患者對免疫治療產(chǎn)生響應(yīng)，這一困境提示腫瘤微環(huán)境中必然存在尚未被充分認知的關(guān)鍵免疫抑制機制。除已廣受關(guān)注的免疫檢查點外，腫瘤中還存在大量調(diào)控免疫應(yīng)答命運的分泌因子。據(jù)保守估計，人類基因組中約有1,903個基因編碼分泌蛋白，但文獻挖掘顯示其中61%從未在癌癥研究中被表征。而且，現(xiàn)有免疫學(xué)研究高度集中于約100種已知細胞因子/趨化因子，而占分泌蛋白總量95%的暗物質(zhì)領(lǐng)域仍待探索。

工欲善其事，必先利其器。為系統(tǒng)探索這一科研無人區(qū)，NCI歷時數(shù)年整合了全球?qū)嶓w瘤免疫治療臨床試驗產(chǎn)生的多維度組學(xué)數(shù)據(jù)，并開發(fā)了癌癥免疫數(shù)據(jù)引擎（CIDE，https://cide.ccr.cancer.gov）。該平臺目前整合了90套高質(zhì)量組學(xué)數(shù)據(jù)集，涵蓋17種實體瘤類型的8,575例腫瘤分子特征譜，具備三大核心功能：

1. 交互式可視化查詢系統(tǒng)

2. 多組學(xué)關(guān)聯(lián)分析（基因組/轉(zhuǎn)錄組/蛋白組/基因篩選譜）

3. 免疫治療響應(yīng)預(yù)測模型

基于CIDE平臺，研究團隊集中分析了分泌蛋白在腫瘤中的功能并實現(xiàn)了三重突破：（1）驗證性：準(zhǔn)確預(yù)測了已知分泌蛋白的免疫調(diào)控作用，證實平臺可靠性；（2）發(fā)現(xiàn)性：首次鑒定出AOAH、CR1L、COLQ和ADAMTS7等新型免疫調(diào)控因子；（3）創(chuàng)新性：通過文獻計量分析揭示，這些分泌蛋白在既往研究中均未被報道具有直接調(diào)控癌癥相關(guān)通路的功能。

為驗證CIDE平臺的預(yù)測準(zhǔn)確性，研究團隊構(gòu)建了四種基因（AOAH、CR1L、COLQ和ADAMTS7）的腫瘤過表達小鼠模型，并系統(tǒng)評估了其對免疫檢查點抑制劑（ICB）治療響應(yīng)的影響。體內(nèi)實驗結(jié)果顯示：AOAH, CR1L, COLQ過表達使ICB療效顯著提升。 ADAMTS7過表達導(dǎo)致ICB失效。這些結(jié)果與CIDE預(yù)測高度一致（準(zhǔn)確率100%），首次在體內(nèi)證實了這些分泌蛋白對ICB療效的調(diào)控作用。

隨后，研究團隊深入探索了酰氧?；饷窤OAH作為免疫療法的可能性和生化機理。首先AOAH蛋白的腫瘤注射可以顯著降低多種小鼠模型腫瘤的生長和提高ICB效果。然后，在T細胞或者樹突狀細胞中引入AOAH增強表達可以顯著提高小鼠模型中細胞療法的作用。AOAH經(jīng)典的作用是水解革蘭氏陰性菌脂多糖（LPS）來保護機體在抗擊細菌感染過程導(dǎo)致的全身炎癥破壞。在小鼠模型中，AOAH還可以及時清除LPS避免結(jié)腸炎和LPS誘導(dǎo)炎癥導(dǎo)致的結(jié)腸癌。但在CIDE多癌癥組計算模型分析中，和隨后的小鼠模型與體外共培養(yǎng)實驗中，研究組均沒有引入或者探測到LPS。所以AOAH的促進腫瘤免疫功能肯定另有原因。

在機制研究的攻堅階段，團隊一度陷入僵局。歷經(jīng)無數(shù)次失敗嘗試后，項目負責(zé)人姜鵬老師在圣誕節(jié)前偶然觀察到女兒幼兒園的剪紙作品——孩子們手拉手的造型與磷脂分子結(jié)構(gòu)（親水頭部是孩子們的笑臉+疏水尾部‘雙腿垂落’+一排娃們手牽手）驚人相似，由此提出假設(shè)：AOAH的酯酶結(jié)構(gòu)域具有更廣泛的磷脂水解能力。

基于這一靈感，團隊通過非靶向性質(zhì)譜脂質(zhì)組學(xué)分析T細胞受體激活的模型中AOAH消除的脂類，發(fā)現(xiàn)了AOAH會高度特異性的消除四烯酸卵磷脂。隨后研究團隊發(fā)現(xiàn)四烯酸卵磷脂和它的氧化物會高度抑制T細胞受體激活和破壞樹突狀細胞抗原遞呈的功能。T細胞激活的過程中因為啟動了氧化磷酸化過程會產(chǎn)生大量的活性氧，而活性氧會快速氧化四烯酸基團，產(chǎn)生會破壞細胞的氧化卵磷脂。之前的研究報道過腫瘤患者的血液中氧化四烯酸卵磷脂含量高于健康人群。并且四烯酸卵磷脂是體內(nèi)常見的磷脂類型。

綜上所述，本工作揭示了免疫抑制性磷脂就好比腫瘤微環(huán)境中的漫天風(fēng)雪，凍住了免疫系統(tǒng)激活。AOAH就好比化雪春風(fēng)，為治療的春暖花開鋪墊好了環(huán)境。與此同時，不局限于分泌蛋白研究，CIDE通用大數(shù)據(jù)平臺可以幫助癌癥研究工作者們分析涉及到與免疫治療相關(guān)基因各種項目和問題。

本文在此特地表揚兩位年輕才俊龔蘭奇博士和羅潔博士在課題設(shè)計、體內(nèi)外實驗、數(shù)據(jù)分析和文章撰寫與修改中的匠心獨運和所付出的巨大努力。同時也感謝 關(guān)新元 教授的從頭至尾的鼎力贊助。在此還感謝本項目的合作者，包括NCI吳船團隊、Grégoire Altan-Bonnet團隊、和藥明生物吳健生博士領(lǐng)導(dǎo)的蛋白工程部門。目前龔蘭奇博士已完成在美博士后訓(xùn)練，在香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院任職研究助理教授。

文獻DOI：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.07.004

來源：《細胞》