近日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高棟研究組、上海藥物研究所周虎研究組、數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院王勇研究組，聯(lián)合上海長(zhǎng)海醫(yī)院金鋼團(tuán)隊(duì)、上海交通大學(xué)陳洛南研究組，構(gòu)建了目前規(guī)模最大、覆蓋病理亞型最全面的胰腺癌類(lèi)器官庫(kù)，并通過(guò)多組學(xué)和藥物敏感性整合分析，解析了胰腺癌化療耐藥機(jī)制，鑒定出多個(gè)具有臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值的新型藥敏標(biāo)志物與治療靶點(diǎn)。基于這些發(fā)現(xiàn)，團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了他汀類(lèi)藥物聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療的II期臨床實(shí)驗(yàn)。結(jié)果證實(shí)他汀可以顯著提高胰腺癌患者的化療敏感性，為晚期胰腺癌的臨床干預(yù)提供了突破性的治療前景。

胰腺導(dǎo)管腺癌是最?lèi)盒缘膶?shí)體腫瘤?；熓且认賹?dǎo)管腺癌臨床治療的基石，但多數(shù)患者對(duì)化療反應(yīng)極差。為攻克這一臨床難題，該研究構(gòu)建了239例胰腺導(dǎo)管腺癌類(lèi)器官、21例其他病理亞型類(lèi)器官如IPMN、ASC、ACC、SPT以及18例胰腺正常導(dǎo)管類(lèi)器官，對(duì)類(lèi)器官進(jìn)行WGS、RNA-seq、ATAC-seq、Proteome、Phosphoproteome、Glycoproteome多組學(xué)檢測(cè)，并開(kāi)展了超過(guò)100種藥物和放療的敏感性檢測(cè)。

科研團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了驅(qū)動(dòng)突變識(shí)別工具HNetDig，在全基因組范圍內(nèi)精準(zhǔn)識(shí)別編碼區(qū)與非編碼區(qū)的功能突變。利用這一工具，團(tuán)隊(duì)在胰腺導(dǎo)管腺癌中識(shí)別出6個(gè)新的編碼驅(qū)動(dòng)突變和35個(gè)非編碼驅(qū)動(dòng)突變，這些突變富集于進(jìn)化保守的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子區(qū)域。團(tuán)隊(duì)通過(guò)CRISPR/Cas9編輯類(lèi)器官的非編碼區(qū)，證實(shí)了非編碼突變?cè)诖龠M(jìn)胰腺導(dǎo)管腺癌進(jìn)展中的驅(qū)動(dòng)功能。

該研究基于OncoKB和CGI數(shù)據(jù)庫(kù)提供的泛癌靶向治療靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，79.6%的胰腺癌類(lèi)器官攜帶潛在可被靶向的基因變異（AGVs），涉及PI3K、MAPK、DNA損傷修復(fù)等關(guān)鍵信號(hào)通路。進(jìn)一步，研究開(kāi)展了100種靶向藥物、臨床常用化療藥物及放射敏感性的大規(guī)模篩選，發(fā)現(xiàn)38%的AGV-Drug組合在體外類(lèi)器官藥敏實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證。研究利用ANOVA和LOBICO方法，鑒定出2794個(gè)與藥物反應(yīng)相關(guān)的分子特征（MOFs），322個(gè)與放射敏感性相關(guān)的MOFs，涵蓋編碼突變、非編碼突變、蛋白及RNA表達(dá)水平變化、表觀修飾等多維組學(xué)信息，建立了胰腺癌藥物反應(yīng)與分子特征之間的全景圖譜。這些MOFs為胰腺癌的臨床治療提供了新型藥敏標(biāo)志物與治療靶點(diǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)蛋白糖基化水平和膽固醇代謝水平升高是胰腺癌對(duì)化療耐藥的重要標(biāo)志。同時(shí)，研究表明他汀類(lèi)藥物可選擇性抑制化療耐藥型類(lèi)器官的生長(zhǎng)。進(jìn)一步，機(jī)制研究顯示，他汀類(lèi)藥物通過(guò)抑制膽固醇代謝和糖基化通路下調(diào)EMT相關(guān)基因，進(jìn)而提高類(lèi)器官化療的敏感性。研究利用原位移植和皮下移植模型，證實(shí)了他汀與化療聯(lián)用在體內(nèi)協(xié)同抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

基于前期基礎(chǔ)研究的成果，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了II期臨床試驗(yàn)，招募42例化療平臺(tái)期的晚期胰腺導(dǎo)管腺癌患者，在標(biāo)準(zhǔn)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀。在37名完成隨訪的患者中，有26人的腫瘤標(biāo)志物在聯(lián)合用藥1個(gè)月后下降超過(guò)20%。截至隨訪更新日期，平均緩解維持時(shí)間達(dá)62天以上。影像結(jié)果表明，大部分胰腺癌患者腫瘤體積也顯著縮小。這證實(shí)了他汀藥物對(duì)耐藥胰腺導(dǎo)管腺癌的治療潛力，為化療耐藥胰腺癌患者提供了新的治療機(jī)會(huì)。

后續(xù)，研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，以進(jìn)一步證實(shí)他汀在誘導(dǎo)胰腺癌病人化療敏感性中的作用。

8月13日，相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《細(xì)胞-干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）上。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金和中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)等的支持。

論文鏈接

類(lèi)器官庫(kù)揭示他汀聯(lián)合治療的分子機(jī)制與臨床潛力

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院