脆性X綜合征是一種常見的遺傳性智力障礙，其根源在于患者體內(nèi)缺乏一種名為FMRP（Fragile X mental retardation protein）的關(guān)鍵蛋白。FMRP在大腦發(fā)育中至關(guān)重要，它能調(diào)控蛋白質(zhì)合成的時(shí)間和位置，幫助大腦根據(jù)外界環(huán)境進(jìn)行學(xué)習(xí)和適應(yīng)。然而，F(xiàn)MRP在大腦中的具體作用機(jī)制一直是科研難題。

近日，發(fā)表在《Molecular Cell》期刊的一項(xiàng)研究中，美國(guó)羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)院與牙科學(xué)院的科學(xué)家們對(duì)這一問題給出了全新解釋。他們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MRP并非像以往認(rèn)為的那樣通過“讓核糖體暫?！保╮ibosome stalling）來控制蛋白合成，而是像“分子剎車片”一樣，將大約四分之一的信使RNA（mRNA）“收集、隔離并保護(hù)”起來，直到接收到來自大腦的信號(hào)，再釋放這些mRNA去合成所需蛋白。

研究負(fù)責(zé)人、RNA生物學(xué)專家Lynne Maquat博士將這一過程比作開車時(shí)踩剎車與松剎車的切換：當(dāng)大腦需要某些蛋白質(zhì)時(shí)，F(xiàn)MRP便“松開剎車”，使mRNA在正確的時(shí)間和地點(diǎn)生成蛋白。相反，當(dāng)FMRP缺失時(shí)，就像車輛在沒有剎車的十字路口橫沖直撞——mRNA在細(xì)胞中無序活動(dòng)，隨意制造蛋白，造成大腦功能紊亂，這也解釋了脆性X綜合征患者的認(rèn)知與行為障礙。

“目前尚無治愈脆性X的辦法，現(xiàn)有治療手段遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，”Maquat指出，“要找到新的治療靶點(diǎn)，必須首先理解細(xì)胞分子在最基本層面的運(yùn)作方式?！?/p>

研究團(tuán)隊(duì)在小鼠和人類腦細(xì)胞中進(jìn)行了大量實(shí)驗(yàn)和成像分析，最終推翻了“核糖體停滯”的傳統(tǒng)假說。他們還計(jì)劃進(jìn)一步利用冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）與冷凍電子斷層成像（cryo-ET），在原子水平解析FMRP如何抑制mRNA合成蛋白的結(jié)構(gòu)變化，并追蹤這些mRNA在神經(jīng)元中移動(dòng)和被激活的全過程。

“這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)不僅刷新了我們對(duì)FMRP的認(rèn)知，也為設(shè)計(jì)治療策略提供了新的起點(diǎn)?！焙现?、遺傳學(xué)教授Chris Pr?schel博士表示，“科學(xué)就是這樣不斷推翻舊觀點(diǎn)、建立新認(rèn)識(shí)的過程。”

正如研究團(tuán)隊(duì)成員Elizabeth Abshire博士所說：“只有先了解‘正?！癄顟B(tài)下大腦如何運(yùn)作，我們才能有機(jī)會(huì)修復(fù)因遺傳缺陷導(dǎo)致的問題?，F(xiàn)在我們終于知道了FMRP的真實(shí)功能，這讓我們能開始思考真正的治療方案?！?/p>

參考文獻(xiàn)：Tatsuaki Kurosaki et al, FMRP drives mRNP targets into translationally silenced complexes,?Molecular Cell?(2025).?DOI: 10.1016/j.molcel.2025.06.012

編輯：王洪

排版：李麗