在對抗癌癥的戰(zhàn)場上，科學(xué)家又添一項新武器——CAR-NK細胞（嵌合抗原受體自然殺傷細胞）。與已廣為人知的CAR-T療法類似，這種工程化免疫細胞同樣可以被“編程”，精準(zhǔn)識別并攻擊癌細胞。然而，CAR-NK細胞的一個主要難題在于——患者自身的免疫系統(tǒng)往往會排斥這些外源性細胞。

來自麻省理工學(xué)院（MIT）與哈佛醫(yī)學(xué)院的研究團隊，近日在Nature Communications期刊發(fā)表研究成果，提出了一種全新的CAR-NK細胞改造策略。該技術(shù)顯著降低了免疫排斥風(fēng)險，同時使這類細胞更容易被制成“off-the-shelf（現(xiàn)成可用）”產(chǎn)品——意味著患者在確診后即可快速獲得治療，而無需漫長的個體化細胞制備周期。

MIT生物學(xué)教授、柯赫綜合癌癥研究所成員陳建柱（Jianzhu Chen）表示：“這項技術(shù)讓我們可以一步完成CAR-NK細胞的工程改造，使它們既能逃避免疫排斥，又能更高效、更安全地殺滅癌細胞。”

讓CAR-NK細胞“隱身”于免疫系統(tǒng)

NK細胞是人體天然免疫防御體系的重要組成部分，負責(zé)識別并清除癌細胞或病毒感染細胞。傳統(tǒng)CAR-NK療法通常取自患者自身血液樣本，通過基因工程讓這些細胞表達特定的CAR蛋白，從而瞄準(zhǔn)腫瘤特異性抗原。然而，這一過程往往需耗時數(shù)周，且患者來源細胞可能活性不足。

科學(xué)家因此嘗試使用健康供者的NK細胞，批量生產(chǎn)并儲備，以便隨時使用。但供者細胞往往會被受者免疫系統(tǒng)識別為“異類”并迅速清除，導(dǎo)致療效受限。

在這項研究中，MIT團隊找到了解決方案。他們發(fā)現(xiàn)，如果NK細胞表面不攜帶HLA-I類分子（HLA class I proteins），T細胞就更難識別并攻擊它們。于是，研究者通過一種短干擾RNA（siRNA）序列抑制了HLA-I基因的表達，使NK細胞能在宿主免疫系統(tǒng)中“隱身”。

同時，研究團隊還將CAR基因與PD-L1或單鏈HLA-E（SCE）基因一并導(dǎo)入。這兩種蛋白能進一步增強NK細胞的抗癌活性。所有基因被整合在一個DNA結(jié)構(gòu)單元（construct）中，實現(xiàn)了一步轉(zhuǎn)化——簡單高效地將健康供者NK細胞變成免疫“隱形”的CAR-NK細胞。

動物實驗結(jié)果令人鼓舞

研究人員在攜帶人類免疫系統(tǒng)的“人源化小鼠”中進行了測試。這些小鼠被注入了淋巴瘤細胞。結(jié)果顯示，注入新型CAR-NK細胞的小鼠體內(nèi)，NK細胞存活超過三周，并幾乎清除了全部癌細胞。相比之下，接受未改造或僅含CAR基因NK細胞的小鼠中，供者細胞在兩周內(nèi)被宿主免疫系統(tǒng)清除，腫瘤迅速擴散。

此外，這種新型CAR-NK細胞極少引發(fā)“細胞因子釋放綜合征”——這是CAR-T療法常見且可能致命的副作用之一。

安全性提升，有望替代CAR-T

陳建柱教授認為，憑借更好的安全性和較低的免疫排斥風(fēng)險，CAR-NK細胞未來有潛力取代CAR-T細胞，成為主流免疫療法之一。現(xiàn)有正在開發(fā)的CAR-NK療法，如針對淋巴瘤等癌癥的治療方案，都可通過加入本研究的構(gòu)建體（construct）進一步優(yōu)化。

目前，研究團隊正與達納-法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）合作，準(zhǔn)備將該技術(shù)推進至臨床試驗階段。團隊還計劃與一家本地生物技術(shù)公司合作，探索將CAR-NK細胞用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（lupus）——一種由免疫系統(tǒng)攻擊自身組織的慢性疾病。

“這不僅僅是一項癌癥治療的新策略，”陳教授表示，“它可能代表著一種免疫細胞工程化的通用平臺，能夠在未來同時服務(wù)于癌癥和自身免疫性疾病的治療。”

參考文獻：Selective HLA knockdown and PD-L1 expression prevent allogeneic CAR-NK cells rejection and enhance safety and anti-tumor responses in xenograft mice,?Nature Communications?(2025).

編輯：王洪

排版：李麗