美國羅格斯大學(xué)（Rutgers Health）及其合作機構(gòu)的研究人員揭示了為何一種強效白血病藥物在多數(shù)患者中最終失效的原因，并找到了一種可能克服耐藥的新方法。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，一種名為 OPA1 的蛋白能讓癌細(xì)胞重塑線粒體的能量結(jié)構(gòu)，從而逃避免疫藥物 venetoclax（商品名：Venclexta） 的攻擊。該藥物是治療急性髓系白血?。ˋML）的標(biāo)準(zhǔn)方案之一，但隨著時間推移，其療效往往會減弱。

在這項發(fā)表于 Science Advances 的研究中，科學(xué)家們通過在移植了人類白血病細(xì)胞的小鼠模型中實驗，發(fā)現(xiàn)用實驗性化合物阻斷OPA1后，可以恢復(fù)venetoclax的抗癌效果，并顯著延長動物生存時間。

“我們發(fā)現(xiàn)，線粒體會通過改變自身形態(tài)，來阻止藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡（apoptosis），” 研究負(fù)責(zé)人、羅格斯大學(xué)藥學(xué)院與醫(yī)學(xué)院副教授、Rutgers癌癥研究所NJPHORCE成員 Christina Glytsou 博士解釋道。

Venetoclax 的作用機制是誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，雖然能讓部分AML患者暫時緩解，但幾乎所有病例最終都會出現(xiàn)耐藥。美國目前急性髓系白血病的五年生存率僅約30%，每年約有 1.1萬人死于該病。

研究團隊利用電子顯微鏡和基因篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)，耐藥的白血病細(xì)胞中OPA1蛋白水平顯著升高。OPA1負(fù)責(zé)維持線粒體內(nèi)部結(jié)構(gòu)，蛋白水平升高會導(dǎo)致線粒體膜褶皺（稱為cristae）更加致密，從而困住原本應(yīng)釋放出來的細(xì)胞凋亡信號分子cytochrome c，使細(xì)胞逃過“自殺”機制。

在對白血病患者樣本的分析中，研究者發(fā)現(xiàn)——復(fù)發(fā)患者的線粒體褶皺比初診患者更窄更密集，尤其是接受過venetoclax治療的人群中最為明顯。

進一步實驗顯示，使用兩種實驗性O(shè)PA1抑制劑與venetoclax聯(lián)合治療，能讓小鼠的生存時間至少延長一倍。這一組合在多種白血病亞型中均有效，包括具有 p53基因突變（常與耐藥和預(yù)后不良相關(guān)）的細(xì)胞類型。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)阻斷OPA1不僅恢復(fù)了細(xì)胞凋亡途徑，還使癌細(xì)胞高度依賴谷氨酰胺代謝，并容易發(fā)生鐵死亡（ferroptosis）——一種由鐵和脂質(zhì)氧化損傷驅(qū)動的細(xì)胞死亡方式。

令人鼓舞的是，動物實驗表明這些抑制劑不會損傷正常造血細(xì)胞，為其潛在臨床應(yīng)用提供了安全性依據(jù)。

目前該研究仍處于早期階段。OPA1抑制劑由意大利帕多瓦大學(xué)（University of Padua）的合作團隊研發(fā)，目前屬于“先導(dǎo)化合物”，在進入臨床試驗前仍需改進其溶解度和藥代特性。

“我們還有一段路要走，” Glytsou博士表示，“可能需要開發(fā)第三代化合物，來進一步優(yōu)化藥物性能?！?/p>

盡管如此，這項研究為解決白血病耐藥難題開辟了新方向，也可能為乳腺癌、肺癌等其他過度表達(dá)OPA1的腫瘤提供新的治療策略。

參考文獻(xiàn)：Sofia La Vecchia et al, Small-molecule OPA1 inhibitors reverse mitochondrial adaptations to overcome therapy resistance in acute myeloid leukemia,?Science Advances?(2025).?DOI: 10.1126/sciadv.adx8662

編輯：王洪

排版：李麗