麻省理工學(xué)院（MIT）的研究團(tuán)隊(duì)近日開發(fā)出一種全新的三維人腦組織模型——Multicellular Integrated Brains（miBrains），這是首個將人腦所有主要細(xì)胞類型——包括神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞及血管系統(tǒng)——整合在同一培養(yǎng)體系中的體外模型。研究成果已發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）。

這些模型源自個體供體的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSCs），不僅能復(fù)制人腦組織的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)與功能，還具備高度定制性，可通過基因編輯模擬特定疾病狀態(tài)，并可批量生產(chǎn)，用于大規(guī)模藥物篩選和神經(jīng)疾病研究。

雖然每個miBrain樣本的體積不足一枚硬幣，但它的科學(xué)價值卻極為可觀——對于研究者和藥企而言，這意味著一種能更真實(shí)反映人腦復(fù)雜生物學(xué)的新型“活體實(shí)驗(yàn)平臺”。

“miBrain是目前唯一包含人腦全部六種主要細(xì)胞類型的體外系統(tǒng)?！北狙芯康馁Y深作者、MIT皮考爾學(xué)習(xí)與記憶教授李慧慈（Li-Huei Tsai）表示?！霸谑状螒?yīng)用中，miBrain幫助我們揭示了阿爾茨海默病常見遺傳標(biāo)記如何通過細(xì)胞間相互作用引發(fā)病理變化?！?/p>

聯(lián)合資深作者包括MIT著名生物工程學(xué)家Robert Langer教授，以及現(xiàn)任紐約西奈山醫(yī)學(xué)院教授、曾在蔡實(shí)驗(yàn)室任博士后的Joel Blanchard。研究由哈佛醫(yī)學(xué)院及麻省總醫(yī)院助理教授Alice Stanton和Arbor Biotechnologies高級科學(xué)家Adele Bubnys共同領(lǐng)導(dǎo)。

打破模型局限：從單細(xì)胞到“微型大腦”

傳統(tǒng)腦研究模型各有優(yōu)劣：單一細(xì)胞培養(yǎng)簡便快速，但缺乏細(xì)胞間互動；動物模型雖能呈現(xiàn)復(fù)雜性，卻成本高、周期長，且與人類存在物種差異。

miBrains兼具兩者優(yōu)勢——既具備實(shí)驗(yàn)可控性和可擴(kuò)展性，又能夠在三維組織結(jié)構(gòu)中真實(shí)模擬神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞及血管間的復(fù)雜互動。更重要的是，它們來源于患者自身的基因背景，可實(shí)現(xiàn)個體化疾病建模與精準(zhǔn)藥物評估。

研究團(tuán)隊(duì)利用水凝膠“neuromatrix”模擬人腦細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），通過多糖、蛋白聚糖及基膜成分的混合，為六種腦細(xì)胞提供了合適的支架與生長環(huán)境。經(jīng)過長期實(shí)驗(yàn)優(yōu)化，他們找到了能形成功能性“神經(jīng)血管單元”的理想細(xì)胞比例，實(shí)現(xiàn)了自然自組裝和信號傳導(dǎo)、免疫反應(yīng)、血腦屏障等關(guān)鍵功能。

“這種模塊化設(shè)計(jì)讓miBrain與眾不同，”Stanton指出，“它能精確控制輸入的細(xì)胞類型、遺傳背景及傳感器配置，非常適合疾病建模與藥物測試?！?/p>

miBrain揭示阿爾茨海默病關(guān)鍵機(jī)制

為了驗(yàn)證模型性能，研究團(tuán)隊(duì)以阿爾茨海默病的高風(fēng)險基因變體APOE4為切入點(diǎn)。該基因由星形膠質(zhì)細(xì)胞（astrocytes）主要產(chǎn)生，但其如何影響疾病進(jìn)程一直不明。

研究人員在miBrain中將攜帶APOE4的星形膠質(zhì)細(xì)胞與其他攜帶正常APOE3變體的細(xì)胞共同培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有在完整的多細(xì)胞環(huán)境中，APOE4星形膠質(zhì)細(xì)胞才表現(xiàn)出與阿爾茨海默病相關(guān)的免疫活化特征。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，miBrain中攜帶APOE4的模型積累了淀粉樣蛋白與磷酸化tau蛋白，而APOE3模型沒有出現(xiàn)這一現(xiàn)象。當(dāng)研究者移除模型中的小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）時，磷酸化tau顯著減少；而當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞共同分泌的培養(yǎng)液被加入模型后，tau水平再次上升。
這些結(jié)果首次直接證實(shí)了小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的分子“對話”是阿爾茨海默病病理形成的重要環(huán)節(jié)。

未來展望：邁向個性化“微腦醫(yī)學(xué)”

未來，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃在miBrain中引入微流控系統(tǒng)，以模擬血液流動；并利用單細(xì)胞RNA測序等技術(shù)進(jìn)一步解析細(xì)胞間的分子通訊。
他們相信，miBrains不僅能推動阿爾茨海默病研究，也將成為其他神經(jīng)疾病與藥物開發(fā)的重要平臺。

“隨著藥物研發(fā)領(lǐng)域減少動物實(shí)驗(yàn)的趨勢加快，像miBrain這樣的系統(tǒng)將成為關(guān)鍵的替代工具?！盠anger表示。
“我們期待未來能為每位患者定制專屬miBrain模型，真正推動個體化醫(yī)學(xué)的發(fā)展。”蔡教授補(bǔ)充道。

參考文獻(xiàn)：Engineered 3D Immuno-Glial-Neurovascular Human miBrain Model,?Proceedings of the National Academy of Sciences?(2025).?DOI: 10.1073/pnas.2511596122

編輯：王洪

排版：李麗